Приступ После Приема Фенитоина У Собаки

Приступ После Приема Фенитоина У Собаки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Если посмотреть в медицинский справочник, то можно узнать, что фенитоин рекомендуют к применению как противоэпилептическое средство. Он — один из самых эффективных препаратов при лечении многих типов приступов. Но, кроме того, благодаря многочисленным научным исследованиям и результатам применения этого препарата врачами всего мира выяснилось, что фенитоин оказывает положительный эффект при лечении около 50 других заболеваний. В мировой медицинской литературе фенитоин описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор. Это один из самых проверенных препаратов в мире. Его положительное действие подтверждено на более чем 10000 исследованиях, проведенных в 38 странах мира.
В 1908 году немецкий химик Heirich Biltz синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.
С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств, настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у больных, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).
Фенитоин нормализует измененную биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечнополосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран и, благодаря этому, увеличению продолжительности жизни.
Действие фенитоина наступает очень быстро. При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном — в течение нескольких минут.
Фенитоин в терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не «загружает» пациента. Он оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором.
Фенитоин не вызывает физического и психического привыкания.
Безопасность фенитоина доказана более чем пятидесятую годами интенсивного применения.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Через 4-12 часов после приема концентрация фенитоина в крови достигает своего максимума.
Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5-14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5-20 мг/л.

ПОКАЗАНИЯ
Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них:

• — генерализованные тонико-клонических и сложных очаговых (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах).
• — нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания);
• — заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром Q-T-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие);
• — болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т.д.);
• — нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи);
• — нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).

С 1938 года миллионы людей ежедневно принимают фенитоин. Его применение в мире оценивается от 150 до 200 миллионов пациенто-лет, что примерно составляет 1,5-2 триллиона доз. Таким образом, фенитоин прошел проверку временем, объемом использования, числом принимавших и принимающих его в течение долгого времени людей.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
Доза фенитоина при лечении неэпилептических заболеваний должна быть в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Выбор дозы зависит от конкретных условий и, при необходимости, она может быть временно повышена.
Суточная доза при лечении эпилептических приступов:
ВЗРОСЛЫЕ — 5 мг/кг
ДЕТИ — 4-7 мг/кг
Суточная доза делится на 1-2 приема. Основная доза должна приходиться на ночь.
При введении фенитоина нет необходимости резко прекращать прием других препаратов.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Побочные эффекты фенитоина, как правило, незначительны и быстро проходят. Тяжелые последствия наблюдаются крайне редко. Практически нет такой неблагоприятной реакции на препарат, которая бы не прошла после его отмены. При назначении фенитоина в 2-4% случаев могут наблюдаться локализованные или генерализованные высыпания на коже. Эти реакции, как правило, появляются в первые недели после начала приема препарата, редко — позднее. Наиболее часто это выражается появлением кореподобной сыпи. В таком случае препарат следует отменить. После исчезновения сыпи, которая проходит в течение нескольких дней, можно возобновить прием фенитоина, начиная с малых доз, однако при этом необходимо тщательное наблюдение за больным.
Тяжелые аллергические реакции крайне редки и обычно характеризуются обильными высыпаниями на коже и/или лихорадкой. В таком случае прием препарата следует немедленно прекратить и больше не возобновлять, иначе могут развиться тяжелые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, гепатит или дискразия крови).
Побочное действие фенитоина на центральную нервную систему в основном зависит от дозы препарата и, как правило, устраняется при ее уменьшении. Начальными проявлениями неврологических расстройств могут быть различные фибрилляции (тикоподобные подергивания) в области губ и век. После этого появляются нистагм, тремор и атаксия.
При долговременном приеме больших доз фенитоина возможны, но крайне редки нарушения и со стороны периферической нервной системы (сенсорная нейропатия).
Иногда при приеме фенитоина может развиться гиперплазия десен, однако это может быть устранено правильным уходом и санацией полости рта. Необходимо строго контролировать соблюдение гигиены полости рта (чистить зубы после каждого приема пищи и фенитоина) и предотвращать образование зубного камня (полоскания с хлоргексидином и/или фолиевой кислотой), а при необходимости обратиться к стоматологу.
В целом же фенитоин оказывает стимулирующее действие на заживление ран и язв на слизистой оболочке полости рта, в том числе и хронических, а также при лечении периодонтита.
В ряде случаев применение фенитоина приводит к снижению содержания витамина D и кальция и, реже, — к остеомаляции. Однако, есть данные о положительном влиянии фенитоина на процессы регенерации кости и уменьшение их резорбции.
При приеме фенитоина могут наблюдаться макроцитоз, как правило, не имеющий клинического значения и, в редких случаях, мегалопластическая анемия, которая не требует отмены препарата (можно провести короткий курс фолиевой кислоты 1-3 мг/сут). Снижение лейкоцитов ниже 4000 требует немедленной коррекции терапии. Развитие реакции гиперчувствительности к фенитоину приводит в ряде случаев к панцитопении, гемолитической анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, реже лимфоаденопатии.
При первичном приеме фенитоина иногда могут появиться кратковременное ощущение тошноты и желудочно-кишечные расстройства. В этом случае препарат следует принимать во время еды. Как правило, фенитоин улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Иногда возможно возникновение не имеющих клинического значения дисфункций печени, например нарушение уровня трансаминаз. В целом же гепатотоксический эффект препарата — явление крайне редкое.
У некоторых больных диабетом фенитоин вызывает незначительное повышение содержания сахара в крови, но в большинстве случаев это не требует специального лечения. Терапевтические дозы препарата не оказывают такого влияния.
Вследствие того, что фенитоин увеличивает метаболизм стероидов, андрогенов и эстрогенов, рекомендуется корректировка дозы стероидов при гормональной терапии, а также доз пероральных контрацептивов.
При длительном приеме высоких доз фенитоина может развиться чрезмерное оволосение (гипертрихоз), особенно предплечий, голеней и спины, а также возможно появление пигментных пятен на теле и усиление угревой сыпи (обычно это бывает у людей, предрасположенных к таким нарушениям). Оволосение же более свойственно брюнетам и редко наблюдается в первые 2 года приема препарата.
Влияние фенитоина на беременность изучено еще недостаточно. Появление нарушений системы коагуляции плазмы у новорожденных, как правило, может быть предотвращено применением специальной диеты и дополнительным введением витамина К.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Заболевания печени и почек, лейкопения, сердечная недостаточной, кахексия. Совместное применение с изониазидом, тетурамом, аспирином.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Влияние на результаты лабораторных исследований:
— имеется тенденция к снижению уровня билирубина за счет индукции микросомальных ферментов печени, но иногда фенитоин вызывает гипербилирубинемию (гепатотоксическое действие);
— увеличение показателей холестерина, глюкозы, щелочной фосфатазы, трансаминаз печени;
— уменьшение показателей содержания тироксина и кальция сыворотки крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Высокие дозы фенитоина приводят к атаксии, нистагму, диплопии, экстрапирамидным расстройствам, гиперкинезам, сенсорной нейропатии. Редко — усиление приступов, сопор и кома (при концентрации более 50 мг/л).
Применение высоких доз фенитоина может привести к кратковременной гипергликемии и у лиц, не страдающих диабетом.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Фенитоин совместим со многими лекарственными препаратами и их комбинациями. Характер его взаимодействия с другими веществами неодинаков у разных людей, и обобщить эти наблюдения довольно сложно. Нежелательность и даже опасность комбинированной терапии наиболее актуальны при лечении больных фенитоином, сочетание которого с определенными медикаментами может иметь серьезные последствия. Так, фенитоин усиливает эффект кумариновых антикоагулянтов в связи с их вытеснением из мест связывания. Кумариновые антикоагулянты в свою очередь потенцируют действие фенитоина, ингибируя его ферментную биотрансформацию (парагидро ксилирование), т. е. повышая его концентрацию в крови. Таким образом увеличивается опасность как токсических так и геморрагических осложнений. Трициклические антидепрессанты в высоких дозах снижают судорожный порог (малые дозы трициклических антидепрессантов могут способствовать повышению судорожного порога), т. е. противодействуют влиянию ПЭП, но ПЭП вытесняют трициклические антидепрессанты из мест вторичного связывания, что потенцирует их побочные эффекты. Некоторые из них могут задерживать метаболизм фенитоина, например имипрамин. Токсическое действие фенитоина потенцируется гидразидами изоникотиновой кислоты (ингибирование метаболизирующих ферментов, понижение экскреции фенитоина с мочой, повышение концентрации препарата в крови). Это особенно опасно у так называемых медленных ацетилаторов изониазида. Некоторые сульфаниламиды вытесняют фенитоин из связи с белками или ингибируют ферменты, обеспечивающие биотрансформацию фенитоина. Это также создает условия для дифениновой интоксикации. Интенсивное ингибирование метаболизирующих фенитоин ферментов наблюдается при применении некоторых антибиотиков (например, левомицетина) и меньше — при использовании некоторых других лекарств (аминазин). Это повышает концентрацию препарата в крови и увеличивает его токсичность. Нечто подобное наблюдается и при одновременном использовании тиреоидных препаратов. Однако причиной повышения уровня фенитоина в крови в этом случае является его вытеснение из связи с белками плазмы крови и, следовательно, возрастание несвязанной (действующей) фракции.
При эпилептическом статусе галоган (фторотан) для наркоза у больных, получающих фенитоин, следует избегать, так как подобные сочетания увеличивают гепатотоксический эффект, нарушают метаболизм фенитоина и потенцируют его токсическое действие.
Эффект фенитоина потенцируют бутадиен (ингибирование гидроксилирования фенитоина дериватом бутадиена оксифенбутазоном) и салицилаты (вытеснение фенитоина из связывания с белками). Поскольку фенитоин снижают содержание в крови фолиевой кислоты, заместительная терапия возможна лишь при тщательном контроле за ее уровнем в крови, так как коррекция уровня фолиевой кислоты в крови обычно сопровождается снижением эффективности фенитоина.
Фенитоин повышает активность антикоагулянтов непрямого действия — дериватов кумарина, усиливает гипотензивное действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов, потенцирует брадикардический эффект анаприлина и действие антиаритмических средств, а также мышечно-релаксирующее влияние тубокурарин-хлорида. Он также увеличивает содержание в кровь тиреоидных гормональных препаратов в связи с вытеснением тироксина из связи с белками плазмы крови и тем самым потенцирует действие и токсические эффекты препаратов подобного типа Фенитоин оказывает гипергликемическое действие и, следовательно, уменьшает влияние антидиабетических препаратов. Ингибирование секреции инсулина чревато гипергликемической комой. Фенитоин стимулирует метаболизм кортикостероидов (ферментная индукция), что ведет к снижению их активности. То же относится и к некоторым тетрациклинам (вибрамицин).
При длительном применении фенитоина нарушается всасывание некоторых диуретиков, например фуросемида, и ослабляется их действие. Сочетание фенитоина с препаратами наперстянки сначала повышает эффект, последних (в том числе замедление ритма сердца), но в дальнейшем вследствие ферментной индукции наступают снижение концентрации в крови дигиталисных гликозидов и ослабление их действия, при этом особенно уменьшаются токсические эффекты наперстянки.

ПОКАЗАНИЯ
Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них:

• — генерализованные тонико-клонических и сложных очаговых (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах).
• — нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания);
• — заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром Q-T-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие);
• — болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т.д.);
• — нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи);
• — нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).

С 1938 года миллионы людей ежедневно принимают фенитоин. Его применение в мире оценивается от 150 до 200 миллионов пациенто-лет, что примерно составляет 1,5-2 триллиона доз. Таким образом, фенитоин прошел проверку временем, объемом использования, числом принимавших и принимающих его в течение долгого времени людей.

Фенитои́н — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.

Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса, и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.

Эффективность препарата клинически апробирована, фенитоин входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [1] , а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2020 № 2199-р. [2]

Содержание

Фенитоин является производным гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте.

В готовых лекарственных формах используется смесь 5,5-дифенилгидантоина и гидрокарбоната натрия (в соотношении 85:15), по физическим свойствам: белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, растворим в 1 % растворах едких щелочей.

В 1908 году немецкий химик Генрих Блиц синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.

С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств, настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у больных, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Однако использование фенитоина в этих лечебных целях весьма ограничено вследствие значительного количества побочных эффектов и несовместимостью со многими другими лекарственными средствами.

Фармакологическое действие

Фенитоин эффективен в лечении многих типов эпилепсии и около 50 других заболеваний, что подтверждается более чем 10000 исследований, проведенных в 38 странах. Описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор. Фенитоин нормализует измененную биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечнополосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран.

Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na + /K + -АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы.

При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном — в течение нескольких минут. В терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не «загружает» пациента. Оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором. Не вызывает физического и психического привыкания.

Фармакокинетика

При приёме внутрь всасывается с разной скоростью. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 3—12 ч. После всасывания быстро распределяется в разных органах и тканях, в том числе в тканях мозга. Сильно связывается белками плазмы. Менее 5 % выделяется с мочой в неизменённом виде, остальное количество метаболизируется ферментами печени. Основной метаболит (производное параоксифенила) неактивен, выделяется с желчью, а также с мочой в виде глюкуронида. Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5-14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5-20 мг/л.

Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них:

• генерализованные тонико-клонические и сложные очаговые (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах).
• нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром Q-T-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие);
• болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т. д.);
• нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи);
• нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).

С 1938 года миллионы людей ежедневно принимают фенитоин. Его применение в мире оценивается от 150 до 200 миллионов пациенто-лет, что примерно составляет 1,5-2 триллиона доз. Таким образом, фенитоин прошел проверку временем [ источник не указан 797 дней ] , объемом использования [ источник не указан 797 дней ] , числом принимавших и принимающих его в течение долгого времени людей.

Доза фенитоина при лечении неэпилептических заболеваний должна быть в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Выбор дозы зависит от конкретных условий и, при необходимости, она может быть временно повышена.

Во избежание раздражения слизистой оболочки желудка (из-за щелочной реакции) принимают во время или после еды.

Взрослым обычно назначают по 1/2—1 таблетке 2—3 раза в день. При необходимости суточную дозу увеличивают до 3—4 таблеток.

Высшие дозы для взрослых: разовая 3 таблетки, суточная 8 таблеток. Детям до 5 лет дают по 1/4 таблетки дифенина 2 раза в сутки, 5—8 лет — по 1/4 таблетки 3—4 раза в сутки, старше 8 — по 1/2—1 таблетке 2 раза в сутки.

При недостаточной эффективности дифенина одновременно назначают фенобарбитал или другой противоэпилептический препарат.

Суточная доза делится на 1-2 приема. Основная доза должна приходиться на ночь. При введении фенитоина нет необходимости резко прекращать прием других препаратов.

Побочные действия

При назначении фенитоина в 2-4 % случаев могут наблюдаться локализованные или генерализованные высыпания на коже. Эти реакции, как правило, появляются в первые недели после начала приема препарата, редко — позднее. Наиболее часто это выражается появлением кореподобной сыпи. В таком случае препарат следует отменить. После исчезновения сыпи, которая проходит в течение нескольких дней, можно возобновить прием фенитоина, начиная с малых доз, однако при этом необходимо тщательное наблюдение за больным.

Тяжелые аллергические реакции крайне редки и обычно характеризуются обильными высыпаниями на коже и/или лихорадкой. В таком случае прием препарата следует немедленно прекратить и больше не возобновлять, иначе могут развиться тяжелые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, гепатит или дискразия крови).

Побочное действие фенитоина на центральную нервную систему в основном зависит от дозы препарата и, как правило, устраняется при её уменьшении. Начальными проявлениями неврологических расстройств могут быть различные фибрилляции (тикоподобные подергивания) в области губ и век. После этого появляются нистагм, тремор и атаксия.

При долговременном приеме больших доз фенитоина возможны, но крайне редки нарушения и со стороны периферической нервной системы (сенсорная нейропатия).

Иногда при приеме фенитоина может развиться гиперплазия десен, однако это может быть устранено правильным уходом и санацией полости рта. Необходимо строго контролировать соблюдение гигиены полости рта (чистить зубы после каждого приема пищи и фенитоина) и предотвращать образование зубного камня (полоскания с хлоргексидином и/или фолиевой кислотой), а при необходимости обратиться к стоматологу.

В целом же фенитоин оказывает стимулирующее действие на заживление ран и язв на слизистой оболочке полости рта, в том числе и хронических, а также при лечении периодонтита.

В ряде случаев применение фенитоина приводит к снижению содержания витамина D и кальция и, реже, — к остеомаляции. Однако, есть данные о положительном влиянии фенитоина на процессы регенерации кости и уменьшение их резорбции.

При приеме фенитоина могут наблюдаться макроцитоз, как правило, не имеющий клинического значения и, в редких случаях, мегалопластическая анемия, которая не требует отмены препарата (можно провести короткий курс фолиевой кислоты 1-3 мг/сут). Снижение лейкоцитов ниже 4000 требует немедленной коррекции терапии. Развитие реакции гиперчувствительности к фенитоину приводит в ряде случаев к панцитопении, гемолитической анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, реже лимфоаденопатии.

При первичном приеме фенитоина иногда могут появиться кратковременное ощущение тошноты и желудочно-кишечные расстройства. В этом случае препарат следует принимать во время еды. Как правило, фенитоин улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Иногда возможно возникновение не имеющих клинического значения дисфункций печени, например нарушение уровня трансаминаз. В целом же гепатотоксический эффект препарата — явление крайне редкое.

У некоторых больных диабетом фенитоин вызывает незначительное повышение содержания сахара в крови, но в большинстве случаев это не требует специального лечения. Терапевтические дозы препарата не оказывают такого влияния.

Вследствие того, что фенитоин увеличивает метаболизм стероидов, андрогенов и эстрогенов, рекомендуется корректировка дозы стероидов при гормональной терапии, а также доз пероральных контрацептивов. При длительном приеме высоких доз фенитоина может развиться чрезмерное оволосение (гипертрихоз), особенно предплечий, голеней и спины, а также возможно появление пигментных пятен на теле и усиление угревой сыпи (обычно это бывает у людей, предрасположенных к таким нарушениям). Оволосение же более свойственно брюнетам и редко наблюдается в первые 2 года приема препарата.

Влияние фенитоина на беременность изучено ещё недостаточно, однако известны случаи уродства новорожденных, вызванные препаратом. [3] Появление нарушений системы коагуляции плазмы у новорожденных, как правило, может быть предотвращено применением специальной диеты и дополнительным введением витамина К.

Противопоказания

Особые указания

Влияние на результаты лабораторных исследований:

• имеется тенденция к снижению уровня билирубина за счет индукции микросомальных ферментов печени, но иногда фенитоин вызывает гипербилирубинемию (гепатотоксическое действие);
• увеличение показателей холестерина, глюкозы, щелочной фосфатазы, трансаминаз печени;
• уменьшение показателей содержания тироксина и кальция сыворотки крови.

Передозировка

Высокие дозы фенитоина приводят к атаксии, нистагму, диплопии, экстрапирамидным расстройствам, гиперкинезам, сенсорной нейропатии. Редко — усиление приступов, сопор и кома (при концентрации более 50 мг/л). Применение высоких доз фенитоина может привести к кратковременной гипергликемии и у лиц, не страдающих диабетом.

Лекарственное взаимодействие

Фенитоин несовместим со многими лекарственными препаратами и их комбинациями. Характер его взаимодействия с другими веществами неодинаков у разных людей, и обобщить эти наблюдения довольно сложно. Нежелательность и даже опасность комбинированной терапии наиболее актуальны при лечении больных фенитоином, сочетание которого с определенными медикаментами может иметь серьёзные последствия. Так, фенитоин усиливает эффект кумариновых антикоагулянтов в связи с их вытеснением из мест связывания. Кумариновые антикоагулянты в свою очередь потенцируют действие фенитоина, ингибируя его ферментную биотрансформацию (парагидро ксилирование), то есть повышая его концентрацию в крови. Таким образом увеличивается опасность как токсических так и геморрагических осложнений. Трициклические антидепрессанты в высоких дозах снижают судорожный порог (малые дозы трициклических антидепрессантов могут способствовать повышению судорожного порога), то есть противодействуют влиянию ПЭП, но ПЭП вытесняют трициклические антидепрессанты из мест вторичного связывания, что потенцирует их побочные эффекты. Некоторые из них могут задерживать метаболизм фенитоина, например имипрамин. Токсическое действие фенитоина потенцируется гидразидами изоникотиновой кислоты (ингибирование метаболизирующих ферментов, понижение экскреции фенитоина с мочой, повышение концентрации препарата в крови). Это особенно опасно у так называемых медленных ацетилаторов изониазида. Некоторые сульфаниламиды вытесняют фенитоин из связи с белками или ингибируют ферменты, обеспечивающие биотрансформацию фенитоина. Это также создает условия для дифениновой интоксикации. Интенсивное ингибирование метаболизирующих фенитоин ферментов наблюдается при применении некоторых антибиотиков (например, левомицетина) и меньше — при использовании некоторых других лекарств (аминазин). Это повышает концентрацию препарата в крови и увеличивает его токсичность. Нечто подобное наблюдается и при одновременном использовании тиреоидных препаратов. Однако причиной повышения уровня фенитоина в крови в этом случае является его вытеснение из связи с белками плазмы крови и, следовательно, возрастание несвязанной (действующей) фракции. При эпилептическом статусе галоган (фторотан) для наркоза у больных, получающих фенитоин, следует избегать, так как подобные сочетания увеличивают гепатотоксический эффект, нарушают метаболизм фенитоина и потенцируют его токсическое действие.

Эффект фенитоина потенцируют бутадиен (ингибирование гидроксилирования фенитоина дериватом бутадиена оксифенбутазоном) и салицилаты (вытеснение фенитоина из связывания с белками). Поскольку фенитоин снижают содержание в крови фолиевой кислоты, заместительная терапия возможна лишь при тщательном контроле за её уровнем в крови, так как коррекция уровня фолиевой кислоты в крови обычно сопровождается снижением эффективности фенитоина.

Фенитоин повышает активность антикоагулянтов непрямого действия — дериватов кумарина, усиливает гипотензивное действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов, потенцирует брадикардический эффект анаприлина и действие антиаритмических средств, а также мышечно-релаксирующее влияние тубокурарин-хлорида. Он также увеличивает содержание в крови тиреоидных гормональных препаратов в связи с вытеснением тироксина из связи с белками плазмы крови и тем самым потенцирует действие и токсические эффекты препаратов подобного типа. Фенитоин оказывает гипергликемическое действие и, следовательно, уменьшает влияние антидиабетических препаратов. Ингибирование секреции инсулина чревато гипергликемической комой. Фенитоин стимулирует метаболизм кортикостероидов (ферментная индукция), что ведет к снижению их активности. То же относится и к некоторым тетрациклинам (вибрамицин).

При длительном применении фенитоина нарушается всасывание некоторых диуретиков, например фуросемида, и ослабляется их действие. Сочетание фенитоина с препаратами наперстянки сначала повышает эффект, последних (в том числе замедление ритма сердца), но в дальнейшем вследствие ферментной индукции наступают снижение концентрации в крови дигиталисных гликозидов и ослабление их действия, при этом особенно уменьшаются токсические эффекты наперстянки.

Фенитоин эффективен в лечении многих типов эпилепсии и около 50 других заболеваний, что подтверждается более чем 10000 исследований, проведенных в 38 странах. Описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор. Фенитоин нормализует измененную биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечнополосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран.

Фенитои́н — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.

Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса, и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.

Эффективность препарата клинически апробирована, фенитоин входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [1] , а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2020 № 2199-р. [2]

Содержание

Свойства [ править ]

Фенитоин является производным гидантоина, близкого по химической структуре к барбитуровой кислоте.

В готовых лекарственных формах используется смесь 5,5-дифенилгидантоина и гидрокарбоната натрия (в соотношении 85:15), по физическим свойствам: белый кристаллический порошок, практически нерастворим в воде, растворим в 1 % растворах едких щелочей.

История [ править ]

В 1908 году немецкий химик Генрих Блиц синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.

С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств, настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у больных, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Однако использование фенитоина в этих лечебных целях весьма ограничено вследствие значительного количества побочных эффектов и несовместимостью со многими другими лекарственными средствами.

Фармакологическое действие [ править ]

Фенитоин эффективен в лечении многих типов эпилепсии и около 50 других заболеваний, что подтверждается более чем 10000 исследований, проведенных в 38 странах. Описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор. Фенитоин нормализует измененную биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечнополосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран.

Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na + /K + -АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы.

При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном — в течение нескольких минут. В терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не «загружает» пациента. Оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором. Не вызывает физического и психического привыкания.

Фармакокинетика [ править ]

При приёме внутрь всасывается с разной скоростью. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 3—12 ч. После всасывания быстро распределяется в разных органах и тканях, в том числе в тканях мозга. Сильно связывается белками плазмы. Менее 5 % выделяется с мочой в неизменённом виде, остальное количество метаболизируется ферментами печени. Основной метаболит (производное параоксифенила) неактивен, выделяется с желчью, а также с мочой в виде глюкуронида. Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5-14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5-20 мг/л.

Показания [ править ]

Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них:

• генерализованные тонико-клонические и сложные очаговые (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах).
• нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром Q-T-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие);
• болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т. д.);
• нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи);
• нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).

С 1938 года миллионы людей ежедневно принимают фенитоин. Его применение в мире оценивается от 150 до 200 миллионов пациенто-лет, что примерно составляет 1,5-2 триллиона доз. Таким образом, фенитоин прошел проверку временем, объемом использования, числом принимавших и принимающих его в течение долгого времени людей.

Дозировка [ править ]

Доза фенитоина при лечении неэпилептических заболеваний должна быть в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Выбор дозы зависит от конкретных условий и, при необходимости, она может быть временно повышена.

Во избежание раздражения слизистой оболочки желудка (из-за щелочной реакции) принимают во время или после еды.

Взрослым обычно назначают по 1/2—1 таблетке 2—3 раза в день. При необходимости суточную дозу увеличивают до 3—4 таблеток.

Высшие дозы для взрослых: разовая 3 таблетки, суточная 8 таблеток. Детям до 5 лет дают по 1/4 таблетки дифенина 2 раза в сутки, 5—8 лет — по 1/4 таблетки 3—4 раза в сутки, старше 8 — по 1/2—1 таблетке 2 раза в сутки.

При недостаточной эффективности дифенина одновременно назначают фенобарбитал или другой противоэпилептический препарат.

Суточная доза делится на 1-2 приема. Основная доза должна приходиться на ночь. При введении фенитоина нет необходимости резко прекращать прием других препаратов.

Побочные действия [ править ]

При назначении фенитоина в 2-4 % случаев могут наблюдаться локализованные или генерализованные высыпания на коже. Эти реакции, как правило, появляются в первые недели после начала приема препарата, редко — позднее. Наиболее часто это выражается появлением кореподобной сыпи. В таком случае препарат следует отменить. После исчезновения сыпи, которая проходит в течение нескольких дней, можно возобновить прием фенитоина, начиная с малых доз, однако при этом необходимо тщательное наблюдение за больным.

Тяжелые аллергические реакции крайне редки и обычно характеризуются обильными высыпаниями на коже и/или лихорадкой. В таком случае прием препарата следует немедленно прекратить и больше не возобновлять, иначе могут развиться тяжелые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, гепатит или дискразия крови).

Побочное действие фенитоина на центральную нервную систему в основном зависит от дозы препарата и, как правило, устраняется при её уменьшении. Начальными проявлениями неврологических расстройств могут быть различные фибрилляции (тикоподобные подергивания) в области губ и век. После этого появляются нистагм, тремор и атаксия.

При долговременном приеме больших доз фенитоина возможны, но крайне редки нарушения и со стороны периферической нервной системы (сенсорная нейропатия).

Иногда при приеме фенитоина может развиться гиперплазия десен, однако это может быть устранено правильным уходом и санацией полости рта. Необходимо строго контролировать соблюдение гигиены полости рта (чистить зубы после каждого приема пищи и фенитоина) и предотвращать образование зубного камня (полоскания с хлоргексидином и/или фолиевой кислотой), а при необходимости обратиться к стоматологу.

В целом же фенитоин оказывает стимулирующее действие на заживление ран и язв на слизистой оболочке полости рта, в том числе и хронических, а также при лечении периодонтита.

В ряде случаев применение фенитоина приводит к снижению содержания витамина D и кальция и, реже, — к остеомаляции. Однако, есть данные о положительном влиянии фенитоина на процессы регенерации кости и уменьшение их резорбции.

При приеме фенитоина могут наблюдаться макроцитоз, как правило, не имеющий клинического значения и, в редких случаях, мегалопластическая анемия, которая не требует отмены препарата (можно провести короткий курс фолиевой кислоты 1-3 мг/сут). Снижение лейкоцитов ниже 4000 требует немедленной коррекции терапии. Развитие реакции гиперчувствительности к фенитоину приводит в ряде случаев к панцитопении, гемолитической анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, реже лимфоаденопатии.

При первичном приеме фенитоина иногда могут появиться кратковременное ощущение тошноты и желудочно-кишечные расстройства. В этом случае препарат следует принимать во время еды. Как правило, фенитоин улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Иногда возможно возникновение не имеющих клинического значения дисфункций печени, например нарушение уровня трансаминаз. В целом же гепатотоксический эффект препарата — явление крайне редкое.

У некоторых больных диабетом фенитоин вызывает незначительное повышение содержания сахара в крови, но в большинстве случаев это не требует специального лечения. Терапевтические дозы препарата не оказывают такого влияния.

Вследствие того, что фенитоин увеличивает метаболизм стероидов, андрогенов и эстрогенов, рекомендуется корректировка дозы стероидов при гормональной терапии, а также доз пероральных контрацептивов. При длительном приеме высоких доз фенитоина может развиться чрезмерное оволосение (гипертрихоз), особенно предплечий, голеней и спины, а также возможно появление пигментных пятен на теле и усиление угревой сыпи (обычно это бывает у людей, предрасположенных к таким нарушениям). Оволосение же более свойственно брюнетам и редко наблюдается в первые 2 года приема препарата.

Влияние фенитоина на беременность изучено ещё недостаточно, однако известны случаи уродства новорожденных, вызванные препаратом. [3] Появление нарушений системы коагуляции плазмы у новорожденных, как правило, может быть предотвращено применением специальной диеты и дополнительным введением витамина К.

Противопоказания [ править ]

Особые указания [ править ]

Влияние на результаты лабораторных исследований:

• имеется тенденция к снижению уровня билирубина за счет индукции микросомальных ферментов печени, но иногда фенитоин вызывает гипербилирубинемию (гепатотоксическое действие);
• увеличение показателей холестерина, глюкозы, щелочной фосфатазы, трансаминаз печени;
• уменьшение показателей содержания тироксина и кальция сыворотки крови.

Передозировка [ править ]

Высокие дозы фенитоина приводят к атаксии, нистагму, диплопии, экстрапирамидным расстройствам, гиперкинезам, сенсорной нейропатии. Редко — усиление приступов, сопор и кома (при концентрации более 50 мг/л). Применение высоких доз фенитоина может привести к кратковременной гипергликемии и у лиц, не страдающих диабетом.

Лекарственное взаимодействие [ править ]

Фенитоин несовместим со многими лекарственными препаратами и их комбинациями. Характер его взаимодействия с другими веществами неодинаков у разных людей, и обобщить эти наблюдения довольно сложно. Нежелательность и даже опасность комбинированной терапии наиболее актуальны при лечении больных фенитоином, сочетание которого с определенными медикаментами может иметь серьёзные последствия. Так, фенитоин усиливает эффект кумариновых антикоагулянтов в связи с их вытеснением из мест связывания. Кумариновые антикоагулянты в свою очередь потенцируют действие фенитоина, ингибируя его ферментную биотрансформацию (парагидро ксилирование), то есть повышая его концентрацию в крови. Таким образом увеличивается опасность как токсических так и геморрагических осложнений. Трициклические антидепрессанты в высоких дозах снижают судорожный порог (малые дозы трициклических антидепрессантов могут способствовать повышению судорожного порога), то есть противодействуют влиянию ПЭП, но ПЭП вытесняют трициклические антидепрессанты из мест вторичного связывания, что потенцирует их побочные эффекты. Некоторые из них могут задерживать метаболизм фенитоина, например имипрамин. Токсическое действие фенитоина потенцируется гидразидами изоникотиновой кислоты (ингибирование метаболизирующих ферментов, понижение экскреции фенитоина с мочой, повышение концентрации препарата в крови). Это особенно опасно у так называемых медленных ацетилаторов изониазида. Некоторые сульфаниламиды вытесняют фенитоин из связи с белками или ингибируют ферменты, обеспечивающие биотрансформацию фенитоина. Это также создает условия для дифениновой интоксикации. Интенсивное ингибирование метаболизирующих фенитоин ферментов наблюдается при применении некоторых антибиотиков (например, левомицетина) и меньше — при использовании некоторых других лекарств (аминазин). Это повышает концентрацию препарата в крови и увеличивает его токсичность. Нечто подобное наблюдается и при одновременном использовании тиреоидных препаратов. Однако причиной повышения уровня фенитоина в крови в этом случае является его вытеснение из связи с белками плазмы крови и, следовательно, возрастание несвязанной (действующей) фракции. При эпилептическом статусе галоган (фторотан) для наркоза у больных, получающих фенитоин, следует избегать, так как подобные сочетания увеличивают гепатотоксический эффект, нарушают метаболизм фенитоина и потенцируют его токсическое действие.

Эффект фенитоина потенцируют бутадиен (ингибирование гидроксилирования фенитоина дериватом бутадиена оксифенбутазоном) и салицилаты (вытеснение фенитоина из связывания с белками). Поскольку фенитоин снижают содержание в крови фолиевой кислоты, заместительная терапия возможна лишь при тщательном контроле за её уровнем в крови, так как коррекция уровня фолиевой кислоты в крови обычно сопровождается снижением эффективности фенитоина.

Фенитоин повышает активность антикоагулянтов непрямого действия — дериватов кумарина, усиливает гипотензивное действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов, потенцирует брадикардический эффект анаприлина и действие антиаритмических средств, а также мышечно-релаксирующее влияние тубокурарин-хлорида. Он также увеличивает содержание в кровь тиреоидных гормональных препаратов в связи с вытеснением тироксина из связи с белками плазмы крови и тем самым потенцирует действие и токсические эффекты препаратов подобного типа Фенитоин оказывает гипергликемическое действие и, следовательно, уменьшает влияние антидиабетических препаратов. Ингибирование секреции инсулина чревато гипергликемической комой. Фенитоин стимулирует метаболизм кортикостероидов (ферментная индукция), что ведет к снижению их активности. То же относится и к некоторым тетрациклинам (вибрамицин).

При длительном применении фенитоина нарушается всасывание некоторых диуретиков, например фуросемида, и ослабляется их действие. Сочетание фенитоина с препаратами наперстянки сначала повышает эффект, последних (в том числе замедление ритма сердца), но в дальнейшем вследствие ферментной индукции наступают снижение концентрации в крови дигиталисных гликозидов и ослабление их действия, при этом особенно уменьшаются токсические эффекты наперстянки.

При недостаточной эффективности дифенина одновременно назначают фенобарбитал или другой противоэпилептический препарат.

Аггравация эпилептических приступов, обусловленная приемом антиэпилептических препаратов

… лечащему врачу необходимо всегда быть готовым к переменам основных симптомов заболевания и к изменению тактики антиэпилептической терапии.

Количество антиэпилептических препаратов постоянно увеличивается, и развитие парадоксального учащения (аггравации) приступов на фоне антиэпилептической терапии становится одной из наиболее серьезных проблем в лечении эпилепсии.

Аггравация эпилепсии – это встречающийся в любых возрастных группах и при разных формах эпилепсии (чаще при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у детей) парадоксальный фармакодинамический эффект антконвульсантов (антиэпилептических препаратов), в виде учащения и утяжеления эпилептических приступов вплоть до развития эпилептического статуса (судорожного, бессудорожного, эпилептического статуса сна), а также появления новых видов приступов, но носящий обратимый характер при отмене или снижении дозы антиэпилептического препарата, вызвавшего данные парадоксальные проявления. (!) Е. Perucca и соавт. (1998) предложили подразделять все случаи аггравации на 2-е категории:

(1) на парадоксальную интоксикацию – аггравацию, связанную с применением чрезмерно высоких доз антиэпилептического препарата, то есть связанную с его передозировкой, или с избыточным количеством антиэпилептических препаратов (АЭП) при политерапии;

(2) на селективную (фармакодинамическую, лекарственно зависимую) аггравацию , то есть аггравацию, обусловленную специфическим негативным воздействием определенных АЭП на конкретные типы приступов.

ПАРАДОКСАЛЬНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

Парадоксальная интоксикация является неспецифическим процессом, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах карбамазепина, вальпроата, фенитоина, фенобарбитала и др. (случайная или преднамеренная передозировка), но чаще всего встречается при приеме фенитоина. Передозировка противосудорожных препаратов может спровоцировать появление приступов даже у пациентов, не страдающих эпилепсией.

Многими авторами описаны случаи учащения эпилептических приступов (!) вплоть до развития эпилептического статуса при отравлении карбамазепином, причем они могут сочетаться с другими симптомами интоксикации: нарушением сознания, сердечного ритма (синусовая тахикардия и атриовентрикулярная блокада), галлюцинациями, гиперкинезами (хореиформными и миоклоническими), атаксией, нистагмом, гипер- и гипорефлексией, нарушениями функции дыхания. Характер и выраженность этих нарушений коррелируют с содержанием препарата в плазме крови, при этом учащение приступов служит наиболее частым и прогностически неблагоприятным признаком.

Кривая зависимости эффективности АЭП от дозы носит двухфазный характер: препараты оказывают антиэпилептическое действие (способствуют урежению приступов) в средних терапевтических дозах, а при их значительном превышении вызывают обратный эффект — учащение приступов.

Важное значение имеет не только доза препарата, но и его концентрация в плазме крови. Например, при приеме фенитоина, метаболизм которого характеризуется нелинейной фармакокинетикой, чем объясняется отсутствие прямой зависимости между увеличением дозы и повышением концентрации в плазме, парадоксальная интоксикация встречается наиболее часто, поэтому при учащении приступов на фоне терапии фенитоином прежде всего необходимо определение его концентрации в плазме.

У некоторых пациентов закономерное развитие парадоксальной интоксикации происходит при превышении терапевтической концентрации АЭП в плазме на фоне особенностей метаболизма АЭП (даже при его приеме в низких и средних дозах). Данные особенности заключаются (1) в замедлении метаболизма АЭП вследствие нарушения функции печени; (2) вытеснение АЭП из связей с белками при гипоальбуминурии на фоне голодания, при заболеваниях печени и почек, при одновременном приеме препаратов, конкурирующих за связи с белками; (3) политерапиия, особенно при комбинации с ингибиторами ферментов печени (вальпроевая кислота).

(!) Особенно часто парадоксальная интоксикация возникает при политерапии. В связи с лекарственными взаимодействиями препаратов трудно определить, какой из них явился причиной аггравации приступов. Аггравация по механизму парадоксальной интоксикации возможна даже при нормальном уровне каждого из АЭП в крови. В этих случаях снижение доз препаратов и, главное, уменьшение их числа нередко способствует уменьшению частоты приступов.

Учащение приступов нередко сочетается с дозозависимыми побочными эффектами в виде сонливости, диплопии, атаксии, тремора, нистагма, тошноты, рвоты и др. при приеме большинства АЭП (карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, фенитоин, барбитураты и др.). Однако отсутствие дозозависимых побочных эффектов не исключает возможности парадоксальной интоксикации.

СЕЛЕКТИВНАЯ АГГРАВАЦИЯ

Селективная аггравация связана с особенностями фармакодинамики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают, с одной стороны, активность в отношении определенных типов приступов, с другой — способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта). При этом препараты с комплексным механизмом противосудорожного действия (топирамат, вальпроат) практически не индуцируют селективную аггравацию. (!) Этот вариант аггравации наиболее характерен для препаратов, имеющих один из механизмов антиэпилептической активности. Например, карбамазепин и фенитоин изолированно блокируют натриевые каналы и не имеют других механизмов действия; эти препараты наиболее часто вызывают селективную аггравацию абсансов и миоклонических приступов в рамках идиопатической генерализованной эпилепсии. Также препараты, избирательно действующие через ГАМК-ергические механизмы (габапентин, тиагабин, вигабатрин), также часто аггравируют абсансы и миоклонические приступы.

(!) Селективная аггравация возникает при назначении противосудорожной терапии без учета особенностей фармакодинамики препарата. Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях, чем при парциальных формах, и наиболее выражена у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для идиопатических генерализованных эпилепсий характерно сочетание нескольких видов первично-генерализованных приступов, например абсансы, миоклонические приступы, генерализованные тонико-клонические припадки у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для идиопатических генерализованных эпилепсий, эффективны некоторые АЭП (например, фенитоин, карбамазепин), в то же время они вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). При этом карбамазепин вызывает селективную аггравацию несколько чаще, чем фенитоин. Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать разные типы приступов, имеющихся у пациента, возникающих в рамках определенной формы эпилепсии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЭП, КАК ФАКТОР РИСКА АГГРАВАЦИИ
(эпилептических приступов)

Побочные эффекты некоторых антиконвульсантов способны вносить свой вклад в развитие аггравации — гипераммониемия при приеме вальпроатов, гипонатриемия при назначении карбамазепина и окскарбазепина.

СИТУАЦИИ ЛОЖНОГО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АГГРАВАЦИИ
(эпилептических приступов)

Первая ситуация : в данной ситуации в начале терапии на фоне приема низкой дозы АЭП у больного происходит учащение приступов, связанное с индивидуальными особенностями течения заболевания, влиянием провоцирующих факторов и др., но не с негативным действием АЭП (низкая доза и низкая концентрация в плазме крови не позволяют говорить об эффективности или неэффективности препарата). Сделав вывод о неэффективности препарата и отменив его, врач совершает ошибку. После отмены препарата частота приступов не уменьшается. Однако в редких случаях даже при приеме АЭП в низкой дозе возможны проявления непереносимости препарата и в том числе в виде учащения приступов (что может сочетаться с системными проявлениями идиосинкразии, такими как кожная сыпь, лихорадка, поражение внутренних органов и др.), и именно тогда отмена препарата действительно приведет к улучшению состояния больного.

Вторая ситуация : при переходе на альтернативную монотерапию. Введение второго АЭП на фоне уменьшения дозы первого может иметь следствием учащение приступов — чаще из-за снижения дозы первого препарата и значительно реже ввиду парадоксальной реакции на второй вводимый АЭП в низкой дозе. Особенно высока вероятность учащения приступов при снижении дозы бензодиазепинов и барбитуратов. Этого можно избежать, не снижая дозу первого АЭП до тех пор, пока не будет достигнута терапевтическая доза второго препарата. В спорных случаях помогает снижение дозы или отмена АЭП, который предположительно вызвал учащение приступов. Если в этом случае будет виден положительный клинический эффект, то причиной аггравации у данного больного действительно являлся данный антиконвульсант.

ФАКТОРЫ РИСКА АГГРАВАЦИИ ЭПИЛЕПСИИ
(под влиянием антиэпилептических препаратов)

На основании вышеизложенного можно выделить (1) контролируемые и (2) неконтролируемые факторы, которые повышают риск аггравации.

(1) Контролируемые факторы иска : прием АЭП в дозах, превышающих средние терапевтические; политерапия (особенно с применением более двух АЭП и/или если одним из них является фенитоин); назначение АЭП узкого спектра действия (избирательно действующих через ГАМК-ергические механизмы или вызывающих блокаду натриевых каналов) без учета профиля их противосудорожной активности.

(2) Неконтролируемые факторы риска : детский возраст; идиопатическая генерализованная эпилепсия; сочетание нескольких видов приступов у одного пациента; умственная отсталость; высокая исходная частота приступов, значительные изменения в ЭЭГ в начале заболевания; выраженные неврологические нарушения.

КАК ИЗБЕЖАТЬ АГГРАВАЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АЭП?

(!) В первую очередь необходимо помнить о возможности ее развития при применении тех или иных АЭП.

Уменьшить риск аггравации позволяют следующие меры: монотерапия; применение АЭП широкого спектра действия (топирамат, вальпроат); применение АЭП узкого спектра действия только с учетом спектра их противосудорожной активности; правильная и четкая идентификация синдромологического диагноза: тип приступа и форма эпилепсии.

Поскольку установление четкого синдромологического диагноза эпилепсии затруднено, особенно у взрослых пациентов, при сомнениях относительно характера припадков у пациента целесообразно назначение АЭП с широким спектром действия, не вызывающих феномена аггравации. Следует помнить, что применение препаратов с широким спектром противоэпилептического действия уменьшает риск развития феномена аггравации.

Также следует помнить, что учащение приступов служит сигналом о необходимости коррекции терапии. Необходимо убедиться в том, что причиной аггравации является конкретный АЭП, оценить дозу и концентрацию препарата в плазме (а также дозу и концентрацию других одновременно принимаемых АЭП), чтобы исключить возможность парадоксальной интоксикации. Если передозировка исключена, нужно провести электроэнцефалографическое исследование для подтверждения негативной динамики и определения природы новых приступов.

Если установлено, какой препарат вызвал аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется отмена этого препарата. Если новые приступы по характеру первично-генерализованные, следует заменить данный АЭП на препарат широкого спектра — вальпроаты, топирамат и/или ввести эти препараты в качестве дополнительных при политерапии. При политерапии целесообразна замена всех АЭП с подбором полностью новой схемы терапии.

Кривая зависимости эффективности АЭП от дозы носит двухфазный характер: препараты оказывают антиэпилептическое действие (способствуют урежению приступов) в средних терапевтических дозах, а при их значительном превышении вызывают обратный эффект — учащение приступов.

Эпилепсия у собак: причины, симптомы, лечение, первая помощь

Эпилепсия у собак – это болезнь центральной нервной системы, которая характеризуется приступообразным течением и проявляется у животного в виде припадков с судорогами. Это состояние может сопровождаться потерей сознания. Эпилептические припадки возникают в результате нарушения биоэлектрической активности в организме и затрагивают клетки мозга, нервную систему. От эпилепсии пес не может умереть, но это заболевание значительно снижает качество его жизни.

Эпилепсия – это заболевание, которому подвержены все породы собак. Болезнь имеет генетический характер и чаще всего встречается у сенбернара, таксы, кокер-спаниеля, боксера, немецкой или бельгийской овчарки, золотистого ретривера.

Основная причина возникновения эпилепсии – дисфункция внутри мозга. Вторичные признаки не связаны с нарушением нервной системы и носят приобретенную форму. Среди таких причин выделяют:

• интоксикацию (токсичными соединениями или металлами);
• инфекционные болезни (чумка);
• электрическое поражение;
• укусы насекомых или ядовитых змей;
• гельминтов, кишечных паразитов;
• неправильное питание;
• перенапряжение нервной системы;
• сильные физические нагрузки.

Еще одним фактором возникновения эпилепсии являются нарушения, возникающие во время внутриутробного развития питомца. Зачастую это водянка головного мозга.

Идиопатическая эпилепсия возникает у собак в возрасте от 1 до 3 лет. В этом случае количество нейромедиаторов в тканях меньше нормы, в результате чего нервные импульсы накапливаются, не доходя до своей цели, что приводит к сильному перенапряжению нервной системы.

Приступы могут проявляться у животного старше 4 лет. Это связано с нарушениями метаболизма, метастазами или новообразованиями в головном мозгу. Болезни сердечно-сосудистой системы, почечная, печеночная недостаточность, аритмия могут спровоцировать приступ эпилепсии.

Определить, что пес болен эпилепсией, можно по характерным симптомам, а именно – по особенностям протекания припадка. Приступ состоит из 3 стадий:

1. 1. «Аура». Первый этап, во время которого питомец ведет себя возбужденно, нервно, скулит без видимой причины, у него обильное слюнотечение, он боится, дрожит, пытается спрятаться в укромном месте. Этот период длится от пары минут до нескольких дней.
2. 2. Иктальная. Стадия припадка, во время которой наблюдаются потеря сознания, закатывание глаз, расширение зрачков, окаменение конечностей, шумное и часто дыхание, судороги, пенистые выделения слюны, непроизвольное испражнение и мочеиспускание, визг, скуления. Это состояние длится на протяжении 1-5 минут.
3. 3. Постиктальная. Завершающая фаза, при которой поведение животного характеризуется угнетенностью, дезориентацией, возбудимостью, неугомонностью или, наоборот, сонливостью. Эта стадия продолжается от пары часов до нескольких дней.

Чаще всего приступы возникают рано утром или ночью.

Первые признаки эпилепсии – подергивание мускулатуры, судороги, которые распространяются по всему телу. Питомец может потерять сознание, у него повышается температура. Лапы пса постоянно находятся в движении, голова запрокинута назад, челюсти сомкнуты, глаза закатываются, зрачки сильно расширены.

После приступа животное испугано, дезориентировано, может сразу уснуть или жадно наброситься на воду, еду. В этот период не стоит трогать питомца, если есть возможность, нужно стараться его успокоить.

Конвульсии – это малоприятное зрелище, поэтому при их возникновении необходимо вывести из помещения детей и других животных. Стоит убрать предметы, о которые собака может удариться. Под голову ей нужно подложить небольшую подушку.

Специалисты советуют придерживаться простых рекомендаций при оказании первой помощи:

• если рядом не оказалось подушки, необходимо поддерживать голову пса;
• не стоит ограничивать подвижность животного или удерживать части тела, чтобы остановить судороги;
• ветеринары опровергли мнение, согласно которому у питомца во время припадка может запасть язык, поэтому не стоит силой разжимать ему челюсть;
• если приступ длится более 25 минут, необходимо незамедлительно доставить пса к специалисту;
• при отсутствии возможности посетить ветеринара нужно ввести препарат, обладающий противосудорожным действием.

Чтобы врач быстрее поставил диагноз, хозяин животного должен записывать все данные о приступах и ситуациях, после которых у питомца возникли судороги.

Диагностика эпилептических припадков включает в себя комплексное обследование, состоящее из:

• электроэнцефалографии – наиболее информативный метод, во время которого происходит регистрация электрических импульсов из разных частей мозга;
• рентгенографии – исключает вероятность черепно-мозговых повреждений;
• ультразвукового исследования органов брюшной полости;
• электрокардиографии (ЭГГ);
• биохимического и клинического анализа крови;
• магнитно-резонансной или компьютерной томографии.

Эпилепсия – это заболевание, которое нельзя вылечить, но можно облегчить жизнь питомцу. Вовремя принятые медикаменты помогут животному избежать эпилептического припадка. Подбор противосудорожных препаратов осуществляется индивидуально, поэтому не всегда сразу удается найти лекарство, которое помогает.

Изначально прописывается минимальная дозировка средства, которая постепенно повышается, пока не будет достигнут необходимый результат. Нельзя резко прекратить прием лекарства или самостоятельно уменьшать его количество, так как может случиться обострение эпилепсии, которое спровоцирует частые и продолжительные приступы.

Ветеринары прописывают таблетки и инъекции, обладающие противосудорожным действием:

1. 1. Фенобарбитал. Характеризуется эффективностью и быстрым воздействием. Обладает длительным седативным эффектом, из-за которого пес постоянно пьет и мочится, становится возбужденным и раздраженным.
2. 2. Фенитоин. Лекарство, характеризующееся отсутствием побочных явлений. Препарат быстро выводится из крови питомца, провоцируя сильную жажду и частое мочеиспускание.
3. 3. Диазепам. Лекарство, контролирующее обострение приступов и состояние эпилептикуса. Это быстродействующий препарат, который характеризуется кратковременным эффектом. Диезепам не устраняет сильный эпилептический приступ, при его приеме пес становится вспыльчивым, неугомонным.
4. 4. Примидон. Эффективное средство, которое обладает седативным действием, в результате чего питомец много пьет и ест. Во время приема лекарства необходимо строго придерживаться схемы лечения.

Чтобы эти препараты не разрушили почки животного, нужен постоянный контроль специалиста. Спустя 3-4 недели после введения средства следует привести питомца на осмотр, чтобы ветеринар взял анализ крови и определил уровень медикаментов в ней. Такую процедуру можно проводить несколько раз подряд. Если уровень в пределах нормы, это значит, что лекарство постепенно выводится из организма. Применяются препараты до конца жизни пса.

Помимо медикаментозной терапии, прописывается специальная диета, при которой необходимо ограничить или полностью исключить из рациона мясную и соленую пищу. Стоит отказаться от бобовых и копченостей. Питание собаки должно состоять из продуктов, насыщенных клетчаткой, кефира, молока, творога. Терапия эпилепсии включает в себя прием витаминно-минеральных комплексов. При таком заболевании организм нуждается в витаминах группы В, марганце, магние.

Лечить животное в домашних условиях не рекомендуется – это не даст никакого результата. В некоторых случаях используются народные средства, которые изготавливаются из различных лекарственных трав и растений, например, корня валерианы. Однако у питомца на некоторое из них может возникнуть аллергия.

Первые признаки эпилепсии – подергивание мускулатуры, судороги, которые распространяются по всему телу. Питомец может потерять сознание, у него повышается температура. Лапы пса постоянно находятся в движении, голова запрокинута назад, челюсти сомкнуты, глаза закатываются, зрачки сильно расширены.