Синдром Иценко Кушинга Лабораторные Данные

Синдром Иценко — Кушинга (синдром гиперкортицизма)

Синдром Иценко — Кушинга – эндогенный гиперкортицизм, вызванный гиперпродукцией гормонов коры надпочечников и блокадой гипоталамо-гипофизарной системы.

Самостоятельная секреция стероидов надпочечниками является причиной гиперкортицизма в 15–20% случаев.

У пациентов наблюдают высокие значения кортизола крови и подавленный до минимума адренокортикотропный гормон (АКТГ).

Причины развития синдрома

• доброкачественная кортикостерома;
• адренокортикальный рак;
• микроузелковая гиперплазия коры надпочечников;
• макроузелковая гиперплазия коры надпочечников.

Доброкачественная кортикостерома обычно наблюдается у молодых пациентов (до 40 лет). Мужчины составляют не более 20% заболевших. У детей описаны случаи возникновения этой опухоли в любом возрасте (в том числе и в младенчестве). Синдром Кушинга при кортикостероме может протекать скрыто. Операция требуется при росте аденомы до 4 см и более, даже если жалоб на самочувствие и симптомов заболевания не наблюдается.

Адренокортикальный рак может быть гистологически:

• злокачественной кортикостеромой;
• кортикобластомой.

Заболевание редкое (1 случай на миллион человек в год). Эта форма рака обладает высокой степенью злокачественности и быстро приводит к гибели пациента. Метастазирование идет через кровь и лимфу в легкие, печень, забрюшинное пространство. Синдром Кушинга развивается только у половины пациентов. У остальных на первый план выходят жалобы связанные с ростом опухоли и раковой интоксикацией.

Микроузелковая гиперплазия коры надпочечников — особая трансформация коры надпочечников. Основную массу коркового слоя в этом случае составляют очаги от 0,4 до 1,5 мм в диаметре.

У детей и подростков эта форма гиперплазии сочетается с другими опухолями эндокринной системы и входит в аутосомно-доминантное заболевание – комплекс Карни.

Макроузелковая гиперплазия коры надпочечников — редкая форма синдрома Иценко — Кушинга. Считается, что основа заболевания — генетическая мутация мембранных рецепторов. Данная патология обычно выявляется у детей до 15 лет.

Симптомы заболевания

Синдром Кушинга имеет массу проявлений. Симптомы связаны с поражением систем органов избыточной концентрацией кортизола.

Проявления синдрома Иценко — Кушинга:

• нарушения функции центральной нервной системы;
• психические расстройства;
• стероидный сахарный диабет;
• атрофия мышечной ткани;
• остеопороз;
• отечный синдром;
• перераспределение жировой ткани (избыток на лицо, живот, растяжки на животе, лунообразное лицо);
• нарушения ритма сердца;
• артериальная гипертензия;
• атеросклеротическое поражение сосудов.

Синдром Кушинга характеризуется быстрым развитием клинической картины. Симптомы появляются внезапно и их выраженность растет с каждой неделей. За год внешность пациента и его самочувствие меняются кардинально.

У детей синдром Кушинга проявляется ожирением, низкорослостью и отставанием в половом развитии.

Видео смотрите с 9 минуты.

Диагностика синдрома Иценко — Кушинга

Диагностика синдрома Иценко — Кушинга проводится эндокринологом. Врач беседует с пациентом, выясняет когда и в какой последовательности появились жалобы, что беспокоит больше всего. Далее проводится общий осмотр, измерение массы тела, объема талии и бедер. Эндокринолог выясняет, есть ли избыток веса и перераспределение жировой ткани.

После этого пациенту назначают лабораторное обследование.

• кортизол и его суточный ритм;
• АКТГ и его суточный ритм;
• кортизол в моче;
• сахар и холестерин крови;
• электролиты крови.

При синдроме Иценко — Кушинга выявляется низкий уровень АКТГ и калия крови, высокую концентрацию кортизола крови и мочи, сахара и холестерина.

При необходимости врач назначает функциональные тесты:

• малый тест с дексаметазоном (1 мг на ночь);
• большой тест с дексаметазоном (2 мг каждые 6 часов двое суток).

Диагностика с помощью тестов нужна в случаях стертой клинической картины синдрома Иценко — Кушинга.

Кроме лабораторных обследований, пациент проходит и визуализирующие исследования. Ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, сцинтиграфия нужны для определения локализации опухоли, ее размеров и структуры.

Широко используется прицельная компьютерная томография с контрастированием. Этот метод позволяет обнаружить опухоль при синдроме Иценко — Кушинга в 95–99% случаев.

Сцинтиграфия помогает обнаружить кортикостерому при нетипичном расположении (яичники, брюшная полость). Радиофармпрепарат отмечает ткань железы.

У детей высоко информативно ультразвуковой метод диагностики синдрома Иценко — Кушинга. В случае необходимости может быть рекомендована и компьютерная томография.

Лечение синдрома Иценко — Кушинга

Синдром Кушинга имеет 3 неравнозначных варианта лечения:

И у детей, и у взрослых основной метод лечения синдрома Иценко — Кушинга – хирургический. Операцию проводят в ближайшие сроки после диагностики заболевания.

Тактика хирурга зависит от предполагаемой природы опухоли. При доброкачественной кортикостероме удаляют один надпочечник. Лечение может быть проведено лапароскопическим методом.

Во время хирургического вмешательства проводят срочную гистологию опухоли. Врач изучает срезы аденомы под микроскопом. В том случае, если новообразование оказывается злокачественным, оперативно удаляют больший объем жировой клетчатки, лимфоидной ткани и т. д.

Микро- и макронодулярная гиперплазия надпочечников у детей и взрослых всегда поражает оба надпочечника, поэтому их оперативно удаляют.

Хирургическое лечение переносится достаточно тяжело. Во время операции может резко снижаться артериальное давление. Причиной коллапса является резкое снижение концентрации стероидов в крови. Вмешательство выполняется только опытными специалистами в крупных лечебных учреждениях.

В послеоперационном периоде у пациентов развивается надпочечниковая недостаточность. Для коррекции назначают заместительную гормональную терапию (глюкокортикостероид и минералокортикоид).

Если хирургическое лечение противопоказано или пациент категорически отказывается от операции, проводится медикаментозная терапия. Эти препараты могут назначаться и временно для подготовки к радикальному лечению.

Конкретный медикамент для лечения синдрома Иценко — Кушинга подбирает эндокринолог, опираясь на данные диагностики и самочувствие пациента.

Препараты блокируют причину симптомов – избыточную секрецию стероидов корой надпочечников.

Представители этой группы лекарств:

• производные аминоглютетимда;
• производные кетоконазола;
• этомидат;
• лизодрен и хлодитан;
• мифепристон.

Синдром Кушинга требует для лечения больших доз препаратов. Терапия переносится плохо из-за большого количества побочных эффектов.

По данным российских авторов мифепристон должен быть медикаментом первой линии для пациентов с синдромом Иценко — Кушинга, которым не показана операция.

Синдром Кушинга плохо поддается лучевому лечению. В ряде случаев радиохирургия и терапия показаны при адренокортикальном раке.

У пациентов наблюдают высокие значения кортизола крови и подавленный до минимума адренокортикотропный гормон (АКТГ).

Синдром Иценко-Кушинга

Синдром Иценко — Кушинга — патологическое состояние, в патогенезе которого обязательным компонентом является повышенная продукция корой надпочечников гидрокортизона, вызываемое различными патологическими процессами — гиперплазией, аденомой или раковой опухолью коры надпочечников.

Термин «синдром» введен в номенклатуру ввиду того, что симптомокомплекс «синдрома Иценко — Кушинга» может быть вызван различными процессами в коре надпочечников и первичные нарушения могут быть различной экстрасупраренальной локализации, например рак легкого, тимуса и других органов. Синдром получил название Иценко — Кушинга ввиду того, что Н. М. Иценко описал впервые клиническую картину и показал возможное участие в патогенезе органических поражений определенных отделов центральной нервной системы; Кушинг же установил частое наличие при этом синдроме базофильной аденомы или гиперплазии базофильных клеток.

Этиология синдрома Иценко-Кушинга

Этиология синдрома Иценко — Кушинга не установлена. Имеющиеся отдельные указания в литературе на возможное этиологическое значение неблагоприятных психических факторов, инфекций и др. не подтверждены достаточно убедительными данными. Связать развитие синдрома с генетическими факторами, так же как с определенными периодами возрастной физиологической перестройки (половое созревание, климакс), не представляется возможным, хотя некоторые авторы отводят определенное значение климактерию. Против последнего представления говорит то, что синдромом Иценко — Кушинга наиболее часто поражаются лица в 20-40-летнем возрасте.

Патогенез синдрома Иценко-Кушинга

Обязательным компонентом в патогенезе синдрома Иценко — Кушинга является гиперпродукция корой надпочечников гидрокортизона, определяющая основные характерные проявления синдрома: изменение веса тела с непропорциональными отложениями жира, изменение окраски лица, гипертензия, гипертрихоз, атрофические процессы в коже, мышцах и ряд других нарушений, включая нарушения метаболизма.

Наиболее частым морфологическим изменением коры надпочечников, обусловливающим гиперсекрецию гидрокортизона, является гиперплазия пучковой зоны. К более редким морфологическим изменениям относятся аденома и раковая опухоль коры надпочечников.

Доказательством основного значения гиперфункции коры надпочечников в развитии клинической картины синдрома служит повышение инкреции гидрокортизона, нередкое повышение в крови гидрокортизона, его метаболитов и повышенное выделение их мочой. Другим убедительным фактором в пользу определяющего значения гиперпродукции гидрокортизона корой надпочечников в патогенезе синдрома является устранение основных симптомов после тотального или субтотального удаления надпочечников или удаления опухоли. Наконец, при длительном введении гидрокортизона, кортизона и их аналогов, производимом по поводу хронических суставных и других заболеваний, развивается типичная клиническая картина синдрома Иценко — Кушинга.

У части больных одновременно имеется повышенная андрогенная функция коры надпочечников.

Cushing в 1932 г. показал в 5 из 9 гипофизов, полученных на вскрытии умерших, страдавших синдромом Иценко — Кушинга, наличие в аденогипофизе базофильной аденомы или значительного скопления базофильных клеток. Этим изменениям он отвел первичное значение в патогенезе, а наблюдаемую им гипертрофию коры надпочечников рассматривал как вторичное изменение, вызванное поражением гипофиза. Впоследствии частое наличие базофильной аденомы и увеличение числа базофилов в аденогипофизе при синдроме Иценко — Кушинга было подтверждено рядом авторов. Однако эти изменения являются необязательными базофильная аденома в гипофизе не была обнаружена у 40% больных. Нашли ее только у 49 из 75 больных, страдавших синдромом Иценко — Кушинга.

В дальнейшем базофильные изменения в передней доле гипофиза при синдроме Иценко — Кушинга стали рассматриваться как морфологический показатель повышенной инкреции АКТГ.

В 1935 г. Сrооке при использовании видоизмененной окраски Маллори обнаружил в цитоплазме базофилов, вне аденомы, гиалиноподобные включения, которые он расценил как проявление повышенной активности этих клеток. При других заболеваниях изменения, описанные Сгооке, наблюдались очень редко. В дальнейшем эти гиалиноподобные изменения в базофилах гипофиза были установлены при применении терапии кортизоном или АКТГ, и в настоящее время они рассматриваются как вторичные изменения, развившиеся в результате повышенной инкреции гидрокортизона. Но, наряду с этим, накопились данные, которые подкрепляют представление Кушинга и других авторов о наличии гиперфункции базофилов, избыточно продуцирующих AKTT.

На вскрытии умерших от синдрома Иценко — Кушинга людей, кроме базофильной микроаденомы, неоднократно находили злокачественные опухоли гипофиза.

Были описаны случаи синдрома Иценко — Кушинга, протекавшие со злокачественными опухолями различных неэндокринных и эндокринных органов с одновременной двусторонней гиперплазией коры надпочечников. К этим опухолям относятся бронхогенный рак, рак зобной железы, поджелудочной железы, щитовидной железы, матки, яичников. Brown еще в 1928 г. описал гиперкортицизм в сочетании с бронхопульмональным раком, a Kepler — с опухолью поджелудочной железы. Была обнаружена в первичных опухолях бронхов, в ткани их метастазов и в плазме, в опухолях поджелудочной железы АКТГ-подобная активность, причем содержание АКТГ в гипофизе было на субнормальном уровне. Кора надпочечников продуцировала огромное количество гидрокортизона. Двустороннее удаление надпочечников снимало все основные симптомы синдрома и все дальнейшее течение заболевания определялось раковой опухолью.

Рядом авторов было у больных с синдромом Иценко — Кушинга показано повышение АКТГ-активности крови. Все это привело к представлению, что повышение продукции АКТГ гипофизом или АКТГ-подобной активности опухолями, протекающими с синдромом Иценко — Кушинга, являются факторами, непосредственно приводящими к гиперплазии коры надпочечников.

В. Г. Баранов в 1955 выдвинул представление, что гиперплазия, аденома и рак коры надпочечников являются различными стадиями одного патологического процесса, обусловленного стимуляцией надпочечников избыточно продуцируемым АКТГ. Так, например, развитие гиперплазии, аденомы и рака можно наблюдать в щитовидной железе при чрезмерной ее стимуляции у крыс тиреотропным гормоном, наступающей в результате понижения гормональной ее функции антитиреоидными препаратами, недостатком йода и др. С другой стороны, выключение функции щитовидной железы вызывает у мышей опухоли гипофиза, продуцирующие в большом количестве тиреотропный гормон. Подтверждением этого положения явилось обнаружение повышенной АКТГ-активности у больных с синдромом Иценко — Кушинга с наличием гормонально активной аденомы в коре надпочечников. Если бы аденома была первичным нарушением, это должно было бы привести не к повышению, а к понижению АКТГ-активности крови. Далее установлено, что клиническая картина синдрома Иценко — Кушинга может быть вызвана длительным назначением АКТГ.

При синдроме Иценко — Кушинга установлена также повышенная ответная реакция коры надпочечников на стимуляцию АКТГ, причем повышение ответной реакции было также показано при длительном применении АКТГ.

Все эти данные дают основание отвести АКТГ-активности гипофизарного или внегипофизарного происхождения существенное значение в развитии гиперпластических процессов в коре надпочечников, непосредственно определяющих в дальнейшем все основные проявления синдрома.

Развитие учения о нейросекреции гипоталамуса неизбежно должно было поставить вопрос о возможном первичном нарушении функции центров гипоталамуса, продуцирующих фактор, выделяющий кортикотропин (Corticotropin-Releasing-Factor), вторично приводящий к повышению продукции аденогипофизом АКТГ. Большинство авторов связывает регуляцию продукции АКТГ аденогипофизом с областью median eminence гипоталамуса. Изменения в межуточном мозге при этом синдроме были установлены еще в 1924 г. Н. М. Иценко. Однако участие гипоталамуса в патогенезе синдрома Иценко — Кушинга у основной массы больных не доказано.

Нарушения метаболизма, изменения тканей и органов, свойственные синдрому Иценко — Кушинга, определяются непосредственно повышенной инкрецией гидрокортизона.

Патологическая анатомия синдрома Иценко-Кушинга

Наиболее закономерные и выраженные изменения при синдроме Иценко — Кушинга наблюдаются в коре надпочечников. По Jailer гиперплазия коры надпочечников была установлена в 80-81% вскрытий, аденома — в 14% и рак — в 5-6%. Близкие данные приводят Symington и др., наблюдавшие гиперплазию в 70% и опухоли (аденома или рак) в 30%. Подобные данные приведены рядом других исследователей. Несколько отличаются результаты наблюдений Harten-bach, отметившего гиперплазию коры надпочечников в 90% и опухоли в 10%. У детей при синдроме Иценко — Кушинга значительно чаще, чем у взрослых, наблюдаются опухоли коры надпочечников. Так, поданным Soffer и др., у детей, страдавших этим синдромом, опухоли коры на вскрытии были обнаружены в 75%, причем в 60% был рак.

Вес обоих гиперплазированных надпочечников колеблется от 10 до 26 г. Основные изменения касаются пучковой зоны. Она значительно расширена, микроскопически состоит, за исключением самых наружных отделов, из больших светлых клеток с ацидофильной пенистой цитоплазмой, нагруженной липидами. Ядра этих клеток большие, гиперхромные. Нередко встречаются многоядерные клетки и крупные клетки с огромными ядрами. Наблюдаются клетки в состоянии амитотического деления. Местами встречается аденоматозная гиперплазия, представляющая собой обнаруживаемые микроскопически нодозные образования, состоящие из больших светлых клеток с крупными ядрами. По Soffer и др., подобная гиперплазия, по-видимому, отражает ответную реакцию коры надпочечников на чрезмерную стимуляцию АКТГ.

Клубочковая зона обычно узкая, фиброзно измененная, в некоторых местах полностью отсутствует, и тогда пучковая зона непосредственно граничит с капсулой железы.

Сетчатая зона состоит преимущественно из компактных клеток. В сетчатой зоне или на границе ее с пучковой зоной наблюдаются участки жировой ткани. Эти жировые включения являются характерной особенностью строения в период ремиссии заболевания.

Нередко встречаются преимущественно в сетчатой зоне мелкие очаги лимфоидной инфильтрации и небольшие кровоизлияния.

В гиперпластических надпочечниках наблюдается атипизм клеток на постоянную стимуляцию коры надпочечников.

Аденомы коры надпочечников инкапсулированы. Вес их обычно от 10 г и выше. Микроскопически они состоят из компактных клеток, расположенных в виде тяжей, или имеют альвеолярное строение. Противоположный надпочечник претерпевает различную степень атрофии. Иногда обнаруживаются небольшие аденомы весом 5-10 г без атрофии второго надпочечника.

Раковые опухоли надпочечников могут достигать веса 1800 г. Иногда наблюдается инвазия клеток опухоли в v. cava inferior. Постоянно отмечаются участки геморрагии и некрозов. Опухоль состоит преимущественно из компактных клеток с овальными ядрами. Могут быть митотические фигуры и гигантские клетки. Злокачественные опухоли быстро дают метастазы в надпочечники, легкие, головной мозг, кости, печень.

В аденогипофизе у большинства умерших обнаруживается гиперплазия базофильных клеток или базофильная микроаденома. К редко встречающимся изменениям гипофиза относятся базофильные аденокарциномы, хромофобные аденомы, эозинофильные аденомы.

Подобные изменения установлены также и в эозинофильных клетках.

В нейрогипофизе при синдроме Иценко — Кушинга почти отсутствует нейросекрет.

К редким патологоанатомическим изменениям относятся рак бронхов, тимуса, яичников, поджелудочной железы и др., аренобластомы.

Клиника синдрома Иценко-Кушинга

Синдром Иценко — Кушинга является довольно редким заболеванием, относительно чаще встречающимся у женщин. Наиболее часто заболевают лица в возрасте 20-40 лет, но наличие синдрома описано у детей в возрасте 3-5 месяцев и у старых лиц в возрасте 70 лет.

Часты жалобы на слабость, головные боли, нарастание веса, изменение внешнего вида, гипертрихоз, нарушение менструального цикла у женщин и импотенцию у мужчин, боли в спине, в конечностях и другие явления, связанные с поражением ряда тканей и органов.

Кожа тонкая, атрофичная, сухая. Выраженная багрово-цианотичная окраска лица, груди, спины; мраморный рисунок кожи конечностей и туловища. Отчетливо вырисовывается венозный рисунок на груди и конечностях. Наблюдается акроцианоз. У 2/3 больных на коже живота, внутренних отделах плеч, бедер, в области грудных желез наблюдаются атрофические участки кожи в виде полос красно-фиолетового цвета (striae cutis distensae purpura-viollette). Они могут достигать длины 10 см и больше и быть в поперечнике до 2-3 см.

Стрии являются частым, но далеко не обязательным проявлением синдрома. Они могут появляться в динамике уже развившегося синдрома. Характерной отличительной чертой стрий является сохранение типичной окраски в течение всего периода активной стадии заболевания. При устранении синдрома Иценко — Кушинга стрии бледнеют.

Развитие стрий является результатом атрофических изменений в коже, вплоть до глубоких ее слоев, связанных с повышенным катаболизмом и понижением анаболизма белков. Багрово-красный характер полос атрофии кожи объясняется просвечиванием сосудистого ложа. Этот же фактор приводит к резкому выступанию венозного рисунка.

При гистологическом исследовании кожи уплощение эпидермиса с отсутствием сосочков, отек corium, изменение эластических волокон, уменьшение коллагеновых волокон и фиброзной ткани.

На коже нередко наблюдаются петехии и экхимозы, возникновение которых объясняется изменением стенок мелких сосудов. Капилляры и венулы кожи расширены, стенки их тонкие, иногда наблюдаются аневризматические их расширения. Промежутки между эндотелиальными клетками мелких сосудов увеличены, что, вероятно, приводит к выхождению эритроцитов per diapedesis.

Нередко отмечается гиперпигментация кожи, объясняемая повышенной продукцией меланофорного гормона (интермедина), имеющего близкое отношение к продукции АКТГ.

На коже спины, груди, лица у женщин нередко наблюдаются acne, в развитии которых имеет значение повышенная инкреция андрогенов.

Этот же фактор лежит в основе часто встречаемого при синдроме Иценко — Кушинга у женщин гипертрихоза в области лица, конечностей, живота. Однако гипертрихоз не достигает обычно значительной степени, наблюдаемой при андрогено-гормонально активных опухолях коры надпочечников.

Волосы на голове часто выпадают, причем облысение у женщин идет по мужскому типу — на висках, темени и затылке.

Имеется повышенная наклонность к фурункулезу и к развитию рожистого воспаления.

— Подкожная клетчатка. Отмечается избыточное отложение жира преимущественно в области туловища, шеи и лица. Лицо приобретает вид «полнолуния», что вместе с багрово-цианотической окраской кожи лица придает характерный внешний вид больным и дает возможность нередко на расстоянии диагностировать синдром.

В области верхних грудных позвонков часто имеется жировое отложение в виде горбика. На конечностях избыточного отложения жира не наблюдается. У некоторых больных наблюдается менее типичное распределение жировых отложений.

— Мышцы. К наиболее постоянным изменениям относятся атрофические процессы поперечнополосатой мускулатуры различной интенсивности, особенно заметные в мышцах верхних и нижних конечностей. Это приводит к истончению конечностей и потере нормальной их формы. Отсутствие избыточного отложения жира в области конечностей и атрофия мускулатуры способствуют формированию типичной конфигурации тела больных. Атрофия мышц, развивающаяся в результате повышенного катаболизма и пониженного анаболизма белков и наличия гипокалиемии, обусловливает появление мышечной слабости — одного из наиболее постоянных симптомов синдрома Иценко — Кушинга.

При гистологическом исследовании отмечается атрофия мышечных волокон, многие из которых сильно инфильтрированы жиром. Вовлекаются главным образом проксимальные мышцы нижних конечностей. Описаны атрофия и даже частичный некроз скелетной мускулатуры и миокарда.

— Остеопороз является одним из более поздних тяжелых осложнений. Проявляется он болями в костях, нередко очень интенсивными. Остеопороз всегда генерализованный, но его интенсивность, выявляемая рентгенологически, обычно неравномерная. Наиболее часто рентгенологически выявляется остеопороз позвоночника, ребер, костей черепа, таза, реже ключиц и особенно редко длинных трубчатых костей. Могут быть «патологические» переломы, чаще позвоночника, ребер, неадекватные интенсивности травмы. Переломы могут наступать даже без видимой причины. У взрослых остеопороз, по данным различных авторов, отмечается от 40 до 83 и 87%. Необходимо помнить, что при рентгенологически выявленном остеопорозе имеет место потеря более чем 30% кальция костной ткани. В основе остеопороза, вероятно, лежит усиление под влиянием повышенной инкреции гликокортикоидов катаболизма и уменьшение анаболизма белков, в частности белковой основы (matrix) костей с последующей их деминерализацией. Имеет место повышенная остеокластическая и пониженная остеобластическая активность. Репаративные процессы в костях резко понижены. Остеопороз обусловлен не столько катаболическим, сколько анаболическим эффектом гидрокортизона.

После успешного лечения заболевания остеопороз костей у взрослых остается, хотя срастание переломов происходит быстро. Щелочная фосфатаза, повышенная в активный период заболевания, при этом снижается до нормы. У детей после надлежащего лечения минерализация костей восстанавливается.

При синдроме Иценко — Кушинга, вызванном раком надпочечников, ввиду короткого периода развития синдрома, остеопороз не успевает развиться до такой степени, чтобы он мог быть определен рентгенологически. Часто отмечается умеренный кифоз в верхнегрудном отделе позвоночника.

При синдроме Иценко — Кушинга у детей наблюдается задержка роста скелета, несмотря на позднее закрытие эпифизарных хрящей.

— Сердечно-сосудистая система. Повышение артериального давления при синдроме Иценко — Кушинга наблюдается, по одним данным — в 96 %, по другим — в 75-90%.

В начале заболевания гипертония может отсутствовать, и, хотя редко, но может отсутствовать даже при выраженной форме заболевания. Гипертония обычно стойкая и нередко достигает очень высоких цифр. Описана гипертония у ребенка в возрасте менее одного года, страдавшего синдромом Иценко — Кушинга, достигавшая 230/130 мм рт. ст. Наблюдали 7-месячного ребенка с синдромом Иценко — Кушинга, обусловленным аденомой коры надпочечника; артериальное давление было 200/150 мм рт. ст.

Одним из факторов в развитии гипертонии у этих больных, вероятно, является минералокортикоидная активность гидрокортизона. Гипертония нередко приводит к ангиоретинопатии, к нарушению мозгового кровообращения, как диффузного, так и очагового, к нефросклерозу с развитием почечной недостаточности, протекающей по типу нарушений, свойственных гипертонической болезни.

Особенно высокая и стойкая гипертония наблюдается при опухоли коры надпочечников. В почках при этом нередко обнаруживаются изменения, приближающиеся к злокачественному нефросклерозу.

Тотальное или субтотальное удаление надпочечников или опухоли коры надпочечников при недлительно существующей гипертонии приводит к нормализации артериального давления. При стойкой, длительно существующей гипертонии повышенное артериальное давление, так называемая метакортикоидная гипертензия, может сохраняться после правильно проведенного хирургического вмешательства. Это объясняется развитием необратимых поражений почек в виде гиалиноза и фиброза гломерул и артериол.

Атеросклероз коронарных сосудов, несмотря на частое повышение в крови холестерина, коэффициента холестерин/фосфолипидов, Р-липопротеидов, триглицеридов и большую частоту гипертонии, сравнительно мало выражен и редко возникает инфаркт миокарда.

Объяснение этому можно найти в опытах с вызыванием экспериментального атеросклероза, при которых введение кортизона, вызывая нарастание в крови холестерина, коэффициента холестерин/фосфолипиды, р-липопротеидов и триглицеридов в то же время задерживало развитие атеросклероза. Причина этого заключается, вероятно, в нарушении проницаемости сосудистой стенки.

Сo стороны миокарда определяется миокардиодистрофия, которая в сочетании с гипертонией может приводить к развитию сердечной недостаточности. На электрокардиограмме, кроме изменений, обусловленных миокардиодистрофией, наблюдаются изменения, вызванные гипокалиемией. К изменениям, характеризующим гипокалиемию, относятся понижение волны Р, Т, удлинение QT, понижение сегмента S -Т. Эти изменения устраняются после успешного хирургического лечения. Длительно существующая выраженная гипокалиемия, особенно свойственная синдрому, обусловленному злокачественной опухолью коры надпочечника, может вызвать атрофию и даже частичный некроз отдельных мышечных волокон сердца. Нередко наблюдается тахикардия, в некоторых случаях стойкая, которая может иметь место даже при нетяжелых формах заболевания.

— Органы дыхания. Наблюдается повышенная наклонность к развитию очаговых пневмоний. Имеется ряд описаний наличия при синдроме Иценко — Кушинга рака бронха, в ткани которого была обнаружена АКТГ-подобная активность.

— Органы пищеварения и печень. Со стороны органов пищеварения отмечается несколько повышенная наклонность к гиперсекреции и повышенной кислотности желудочного сока, развитию язв желудка и кишечника.

Печень часто уменьшена в размерах и определяется типичная картина мускатной атрофии и начинающегося цирроза. При гистологическом исследовании, по данным тех же авторов, наблюдается тотальная мелко- и крупнокапельная жировая дистрофия печеночных клеток. Часто отмечается истончение печеночных балок, иногда разрастание грубоволокнистой соединительной ткани. Однако клинически проявления нарушения функции печени, при отсутствии сердечного застоя, как правило, не наблюдаются.

Статьи по теме:

— Почки. В результате деминерализации костей развиваются фосфатные и оксалатные камни почек, протекающие с клинической картиной почечнокаменной болезни, нередко осложняющиеся пиелитом. Камни почек наблюдаются в 5%. В моче обнаруживаются нередко кристаллы трипельфосфатов и оксалатов. При длительном существовании гипертонии нередко развивается нефросклероз. Все это приводит к частому появлению в моче белка, эритроцитов, гиалиновых и зернистых цилиндров. Нефросклероз может привести к нарастающей недостаточности функции почек.

— Кровь и кроветворные органы. В периферической крови иногда наблюдается эритроцитоз, причем количество эритроцитов в 1 мм3 может достигать 6,5-8 млн. и содержание гемоглобина может повышаться до 17 г%. Наклонность к эритроцитозу была отмечена еще Н. М. Иценко.

Отмечено увеличение объема и толщины эритроцитов у большинства обследованных больных.

Нередко наблюдается нерезко выраженный нейтрофильный лейкоцитоз с лимфоцитопенией и эозинопенией. Эти изменения особенно выражены при опухолях коры надпочечника, продуцирующих большое количество гидрокортизона.

Несмотря на выраженные изменения периферической крови, костномозговое кроветворение существенно не меняется.

— Половые железы. У мужчин нередко обнаруживается демаскулинизация, понижение libido и потенции, атрофические изменения с уменьшением размеров и более мягкой консистенцией тестикулов, уменьшение в объеме penis и простаты. Иногда развивается истинная гинекомастия. Эти нарушения в выраженной форме чаще наблюдаются при синдроме Иценко — Кушинга, вызванном опухолью коры надпочечника.

У женщин часто наблюдаются нарушения менструального цикла вплоть до развития стойкой аменореи. Аменорея наблюдается у 30% больных.

В яичниках нередко обнаруживаются атрофические изменения, кистовидное перерождение, склерозирование и значительное уменьшение фолликулярной активности.

Отмечена повышенная продукция аденогипофизом фолликулостимулирующего гормона с длительным сохранением изменений, соответствующих пролиферативной фазе менструального цикла. В выраженных случаях наступает понижение и исчезновение libido. Беременность наступает редко, однако рядом авторов она наблюдалась в активной стадии заболевания и даже заканчивалась нормальными родами. После успешного лечения больных женщин синдромом Иценко — Кушинга беременность наступает нередко.

— Щитовидная железа в большинстве случаев без патологических изменений. Однако в 10-15% наблюдается диффузное или диффузнонодозное увеличение с наличием крупных фолликулов, выстланных плоским эпителием, содержащих большое количество коллоида. Поглощение J131 щитовидной железой, уровень йода, связанного с белками, в плазме, основной обмен, как правило, нормальны и только изредка они были понижены или повышены. Однако у отдельных больных наблюдается низкий основной обмен, вероятно, не связанный с гипотиреозом. Клинических признаков нарушения функции щитовидной железы, как правило, не наблюдается.

У некоторых больных с синдромом Иценко — Кушинга обнаруживается экзофтальм. Plotz и др. наблюдали среди своих больных этот симптом в 6-8%, a Soffer и др. — у 14 из 50 больных. В крови у этих больных была обнаружена в повышенных количествах экзофтальмпродуцирующая активность, причем после удаления гипофиза или рентгеновского облучения этой области эта активность крови исчезла с одновременным регрессированием глазных симптомов. При тотальном удалении надпочечников, наоборот, экзофтальмпродуцирующая субстанция в сыворотке возрастает.

Schwarz и др. обнаружили в ткани гипофиза у двух больных с синдромом Иценко — Кушинга и экзофтальмом повышенную экзофтальмпродуцирующую активность, однако никаких изменений функции щитовидной железы у этих больных не наблюдалось.

— Околощитовидные железы. Описаны отдельные случаи сочетания синдрома Иценко — Кушинга с аденомами околощитовидных желез и с явлениями гиперпаратиреоидизма.

У одного больного удаление аденомы околощитовидной железы дало стойкую ремиссию синдрома Иценко — Кушинга. Н. М. Иценко в одном случае на секции обнаружил нерезко выраженный склероз околощитовидных желез. Было также отмечено разрастание жировой ткани и атрофия эпителиальных элементов этих желез.

— Островковый аппарат поджелудочной железы. При синдроме Иценко — Кушинга нередко наблюдается нарушение толерантности к глюкозе и развитие скрытого и явного сахарного диабета. Сахарный диабет у больных синдромом Иценко — Кушинга наблюдается в 10-15%. Могут наблюдаться формы диабета, резистентные к инсулину. Обычно диабет при синдроме Иценко — Кушинга чувствителен к инсулину.

Большая наклонность больных синдромом Иценко — Кушинга к развитию сахарного диабета объясняется избыточной продукцией гидрокортизона, влияющего на повышенное образование глюкозы из белков в результате повышенного их катаболизма.

Однако нередко невозможно решить вопрос, является ли избыточная продукция гидрокортизона первичным патогенным фактором с вторичным развитием относительной и абсолютной недостаточности инсулина (стероидный диабет) или же гидрокортизон привел к переходу предиабета или скрытого сахарного диабета в явный диабет. В пользу наличия стероидного диабета говорит его устранение после субтотального или тотального удаления надпочечников или их опухоли. Однако, можно предполагать, что при длительно существующем стероидном диабете развиваются необратимые изменения (3-клеток островков с их неспособностью к регенеративным процессам. Патогенез этих форм диабета близок к патогенезу диабета, развивающегося в результате лечебного применения высоких доз гидрокортизона, кортизона или их аналогов. Однако и в этих случаях также трудно бывает исключить предшествующий предиабет или скрытый диабет.

В поджелудочной железе в большинстве случаев имеет место гиперплазия Р-клеток с последующим развитием дегенеративно-атрофических процессов. Эти изменения хорошо согласуются с представлением о развитии у части больных стероидного диабета.

У части больных изменений в инсулярном аппарате не было отмечено.

Описаны отдельные случаи наличия при синдроме Иценко — Кушинга рака поджелудочной железы и показано наличие в ткани опухоли АКТГ-подобной активности.

— Нервная система. У больных с выраженным синдромом Иценко — Кушинга нередко наблюдается ухудшение памяти, изменение настроения с наклонностью к депрессии, вплоть до выраженного депрессивного состояния. Отмечаются случаи самоубийства. У некоторых больных наблюдается эйфория. Эти явления устраняются при лечении основного заболевания. Наряду с влиянием на высшие отделы центральной нервной системы гиперпродуцируемого гидрокортизона, необходимо учитывать вторичный эффект гипертонии, приводящей к нарушению мозгового кровообращения, а также травмирующее влияние на психику больных изменения их внешнего вида и наличия ряда других серьезных проявлений заболевания. Описан случай у одной больной нарушения психики типа корсаковского симптомокомплекса с резким нарушением памяти и рядом других психических изменений. Двустороннее удаление надпочечников, по данным этого же автора, привело к нормализации электроэнцефалограммы.

— Белковый обмен. Повышение катаболизма и понижение анаболизма белков является одним из основных нарушений при синдроме Иценко — Кушинга и вызывается повышенной инкрецией гидрокортизона. Это в свою очередь приводит к атрофическим процессам кожи, мышц, остеопорозу и изменениям ряда других органов.

Общее количество белка сыворотки часто повышено, в то время как уровень альбуминов в крови и коэффициент А/Г понижены. Уровень Гамма1 и Гамма 2- и, особенно, фракции гамма-глобулинов, а в некоторых тяжелых случаях и -глобулинов повышен.

— Жировой обмен. Часто наблюдается повышение холестерина сыворотки, которое нередко достигает уровня 300-400 мг% и выше.

— Обмен электролитов. Уровень калия, натрия и хлоридов крови и выделение их мочой часто бывает в пределах нормы. Однако в тяжелых формах заболевания наступает повышенное выделение калия мочой и гипокалиемия, доходящая до уровня 7-9 мг%, наблюдающаяся у 35% больных.

Потери калия, в основном интрацеллюлярного компонента, оказывает влияние на формирование ряда симптомов заболевания, как, например, мышечная слабость, развитие сердечной недостаточности и др.

Гипохлоремия отмечается приблизительно у 15% больных, гипернатриемия у 5%-34% больных.

Нарушение электролитного обмена в тяжелых случаях заболевания приводит к алкалозу, который имеет гипохлоремический — гипокалиемический тип. Выраженная гипокалиемия с алкалозом особенно свойственна синдрому Иценко — Кушинга, вызванному злокачественной опухолью коры надпочечника.

Кальций и фосфор крови у большинства больных находится в нормальных пределах.

Нарушение обмена электролитов, наряду с изменением стенок капилляров и артериол, создает наклонность к развитию отеков.

— Органы пищеварения и печень. Со стороны органов пищеварения отмечается несколько повышенная наклонность к гиперсекреции и повышенной кислотности желудочного сока, развитию язв желудка и кишечника.

Болезнь и синдром Иценко-Кушинга: этиология, патогенез, клиника, диагностика, осложнения, течение, лечение

Болезнь Иценко-Кушинга – гипоталамо-гипофизарное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией кортикотропина с последующей двусторонней гиперплазией надпочечников и их гиперфункцией (гиперкортицизмом).

Синдром Иценко-Кушинга – ряд заболеваний коры надпочечников, сопровождающихся их гиперфункцией.

Этиология болезни Иценко-Кушинга окончательно не установлена, в большинстве случаев выявляется базофильная аденома гипофиза (в 90% — микроаденома, в 10% — макроаденома) или гиперплазия базофильных клеток гипофиза, продуцирующих кортикотропин, возникающие на фоне действия предрасполагающих факторов: ЧМТ, энцефалитов, арахноидитов, родов и беременности. В основе синдрома Иценко-Кушинга – опухоль коры надпочечников (кортикостерома, кортикобластома, юношеская дисплазия коры надпочечников).

Патогенез болезни Иценко-Кушинга:

Ослабление нейромедиаторного гипоталамического контроля за секрецией кортиколиберина ® нарушение суточного ритма секреции кортиколиберина и механизма обратной регуляции его продукции ® постоянно повышенная секреция кортиколиберина ® аденома или гиперплазия гипофиза ® гиперсекреция кортикотропина ® двусторонняя гиперплазия коры надпочечников ® повышение секреции кортикостероидных гормонов ® гиперкортицизм, сопровождающийся развитием следующих синдромов: а) диспластическое ожирение б) энцефалопатия в) вторичный иммунодефицит г) трофические нарушения кожи д) симптоматический сахарный диабет е) системный остеопороз ж) нарушения половой функции з) миопатия и) артериальная гипертензия

Клиническая картина болезни (синдрома) Иценко-Кушинга:

1. Субъективно жалобы на:

— нарушение сна, головные боли, выраженную общую слабость, слабость мышц

— появление красных полос растяжения на коже живота, груди, бедер

— сухость кожи, выпадение волос на голове, избыточное оволосение на лице и теле

— снижение либидо и потенции у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин

— боли в костях позвоночника

— жажду (при развитии сахарного диабета)

2. Объективно при осмотре:

— диспластическое перераспределение подкожной жировой клетчатки с избыточным отложением в области плечевого пояса, груди, живота, шейного отдела позвоночника («климактерический горбик»), лица («лунообразное» круглое лицо), при этом руки и ноги остаются относительно тонкими, ягодицы уплощенными

— сухость, истонченность, «мраморность» кожи, гнойничковые высыпания различной локализации

— лицо багрово-красное, у женщин избыточный рост волос на лице («усы», «борода», «бакенбарды»), угревая и гнойничковая сыпь

— стрии (широкие полосы растяжения красновато-фиолетового, багрового цвета) в подмышечных впадинах, в области грудных желез, бедер, нижних и боковых отделов живота

— петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на передней поверхности голеней

— выпадение волос на голове у женщин и мужчин; избыточный рост волос у женщин в области бедер, голеней

— уменьшение выраженности вторичных половых признаков у мужчин, гинекомастия

— снижение тонуса и силы мышц, их атрофия

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия (из-за избытка ГКС + гипернатриемии из-за гиперальдостеронизма) с головными болями, головокружениями, зрительными нарушениями; признаки стероидной кардиопатии (ослабление I тона на верхушке, негромкий систолический шум над всеми точками аускультации)

Дыхательная система: предрасположенность к бронхитам, пневмониям (из-за вторичного иммунодефицита)

Пищеварительная система: частые гингивиты, кариес, хронический гастрит с повышением секреторной функции, иногда – «стероидные» язвы желудка и ДПК

Мочевыделительная система: возможно развитие мочекаменной болезни (из-за гиперкальциемии и гиперкальциурии), хронического пиелонефрита.

Половая система: у женщин – частые кольпиты, гипоплазия матки, аменорея; у мужчин – гинекомастия, изменение консистенции и уменьшение размеров яичек, предстательной железы, импотенция.

Костно-суставная система: стероидный остеопороз с поражением в первую очередь позвоночника (боли, патологические переломы, снижение роста).

Выделяют быстро прогрессирующее течение заболевания (стремительное нарастание синдромов гиперкортицизма от 3 до 6 мес) и торпидное течение (сравнительно медленное развитие гиперфункции коры надпочечников).

Осложнения болезни (синдрома) Иценко-Кушинга: декомпенсация сердечной деятельности, остеопороз с множественными компрессионными переломами тел позвонков и переломами ребер, нагноительные процессы с возможным развитием септикопиемии, тяжелые пиелонефрит с развитием ХПН, стероидный психоз и др.

Диагностика болезни (синдрома) Иценко-Кушинга:

1. Лабораторные данные:

а) OAK: повышение уровня гемоглобина, эритроцитоз, лейкоцитоз со сдвигом влево, нейтрофиллез, лимфопения, эозинопения, увеличение СОЭ.

б) ОАМ: глюкозурия, протеинурия, лейкоцитурия

в) БАК: гипокалиемия, гипернатриемия, гиперфосфатемия, повышение уровня общего и ионизированного кальция, активности щелочной фосфатазы, умеренная гиперхолестеринемия, повышение содержания β-липопротеинов, триглицеридов, снижение общего количества белка, высокий протромбиновый индекс

г) иммунограмма крови: уменьшение концентрации IgM и IgG, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, абсолютного числа Т-лимфоцитов, содержания сывороточного и лейкоцитарного интерферона

д) исследование уровня гормонов в крови: гипоталамо-гипофизарная система — повышение секреции кортиколиберина, кортикотропина; гипофизарно-надпочечниковая система – повышение в крови кортизола, кортикостерона утром (в 7-9 ч) и вечером (в 22-24 ч), т.е. извращение суточного ритма секреции ГКС, повышение суточной экскреции с мочой 17-ОКС, 17-КС, дегидроэпиандростерона; гипофизарно-гонадная система: снижение содержания в крови гонадотропинов, тестостерона у мужчин, снижение эстрадиола, повышение тестостерона — у женщин; кальцийрегулирующие гормоны — повышение содержания в крови паратгормона, снижение кальцитонина

е) функциональные тесты:

1) большая проба с дексаметазоном: препарат принимают по 2 мг через 6 часов двое суток, затем определяют суточную экскрецию с мочой свободного кортизола и 17-ОКС и сравнивают результаты с величинами до пробы; при болезни Иценко-Кушинга экскреция свободного кортизола и 17-ОКС с мочой

снижается по сравнению с исходной на 50% и более (по принципу обратной связи); при синдроме Иценко-Кушинга экскреция свободного кортизола и 17-ОКС не снижается (т.к. кортикостерома способна автономно секретировать кортизол)

2) проба со стимуляцией коры надпочечников синактеном-депо (АКТГ):

— малый тест: в 8 ч утра вводят 250 мкг синактена в/м и через 30 и 60 мин определяют содержание кортизола и 17-ОКС в крови; в норме и при болезни Иценко-Кушинга содержание в крови кортизола и 17-ОКС возрастает в 2 и более раз, при синдроме – нет

— большой тест – проводится при отсутствии ответа на малый тест: в 8 ч утра вводят 1 мг синактена в/м внутримышечно и определяют содержание в крови кортизола и 17-ОКС через 1, 4, 6, 8, 24 ч; при болезни Иценко-Кушинга величины этих показателей увеличиваются, при синдроме — нет.

2. Инструментальные исследования:

а) ЭКГ: признаки гипокалиемии, гипертрофии миокарда левого желудочка

б) УЗИ, КТ или МРТ надпочечников: диффузное или диффузно-узелковое увеличение надпочечников (более 3 см по высоте).

в) УЗИ почек и органов брюшной полости: признаки хронического пиелонефрита, жирового гепатоза, липоматоза поджелудочной железы, конкременты в почках.

г) визуализация гипофиза с помощью краниографии (остеопороз костей черепа и спинки турецкого седла, признаки внутричерепной гипертензии, увеличение размеров турецкого седла), КТ / МРТ (аденома гипофиза)

д) нейрофтальмологическое исследование: сужение полей зрения (при наличии аденомы гипофиза), явления застоя на глазном дне, гипертоническая ангиопатия

е) рентгенологическое исследование костей: остеопороз костей аксиального скелета, периферических отделов, асептический некроз головок бедренных костей у отдельных больных; при тяжелой форме болезни — компрессионные переломы тел позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника

Лечение болезни Иценко-Кушинга:

1. Патогенетическая терапия с целью нормализации нарушенных гипофизарно-надпочечниковых взаимоотношений:

а) лучевая терапия: гамма-терапия (фракционная методика облучения в дозе 1,5-1,8 Гр 5-6 раз в неделю до суммарной дозы 40-50 Гр) и протонное облучение гипофиза (суммарная доза 80-100 Гр)

б) хирургическое лечение: трансфеноидальная (при наличии микроаденомы гипофиза) или трансфронтальная (при наличии макроаденомы гипофиза) аденомэктомия; двусторонняя адреналэктомия (показана при тяжелой форме болезни и прогрессировании осложнений гиперкортицизма); деструкция надпочечников путем введения в них контрастного вещества или этанола + последующая пожизненная заместительная терапия кортикостероидами

в) медикаментозная терапия:

1. препараты, подавляющие секрецию кортикотропина: парлодел (бромэргокриптин) — начальная доза 0,5-1,0 мг/сут, постепенно ее повышают до 5,0-7,5 мг/сут в течение 10-15 дней, затем поддерживающая доза 2,5-5,0 мг 6-24 мес; перитол (ципрогептадин) 8-24 мг/сут; ГАМК; аминалон (гамма-аминомасляная кислота)

2. блокаторы стероидогенеза в надпочечниках: хлодитан 2-4 г/сут до нормализации функции надпочечников, затем поддерживающая доза 1-2 г/сут в течение 6-12 мес (блокирует биосинтез кортикостероидов и вызывает деструкцию коры надпочечников); аминоглютетимид 0,75-1,5 г/сут (блокирует биосинтез кортикостероидов)

2. Симптоматическая терапия: гипотензивные препараты (оптимально адельфан – резерпин + апрессин; адельфан-эзидрекс – адельфан + гипотиазид, трирезид К – резерпин + апрессин + гипотиазид + калия хлорид); лечение стероидной кардиопатии и гипокалиемии (препараты калия, калиевая диета, анаболические стероидные средства); лечение стероидного сахарного диабета (диета № 9, пероральные гипогликемизирующие средства); лечение остеопороза (препараты кальция с кальцитонином, препараты витамина D)

При синдроме Иценко-Кушинга показано оперативное удаление пораженного надпочечника с последующей временной заместительной терапией до восстановления функции другого надпочечника.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Костно-суставная система: стероидный остеопороз с поражением в первую очередь позвоночника (боли, патологические переломы, снижение роста).

Синдром Иценко–Кушинга — описание, причины, симптомы (признаки), диагностика, лечение.

Краткое описание

Синдром Иценко–Кушинга (синдром Кушинга) — гиперкортицизм, обусловленный повышением содержания в крови эндогенных или экзогенных ГК. Эндогенные ГК появляются вследствие их гиперпродукции корой надпочечников при наличии: • глюкостеромы; • гиперпродукции АКТГ передней долей гипофиза (наличие аденомы; в этом случае говорят о болезни Иценко–Кушинга); • секретирующей АКТГ опухоли различных органов (в первую очередь лёгких; в этом случае говорят о синдроме эктопической продукции АКТГ). Экзогенные ГК обусловливают лекарственный синдром Иценко–Кушинга, встречающийся значительно чаще, чем спонтанный; обычно развивается у больных, длительное время получающих ГК по поводу различных заболеваний (например, аутоиммунных).

Код по международной классификации болезней МКБ-10:

• E24 Синдром иценко-кушинга

Статистические данные. Наиболее часто синдром Иценко–Кушинга имеет ятрогенную природу. В США частота развития синдрома Иценко–Кушинга, обусловленного эндогенной гиперпродукцией ГК, составляет 13 случаев на 1 млн населения. Из них 70% обусловлено болезнью Иценко–Кушинга с наличием АКТГ — продуцирующей аденомы, 15% — эктопической продукцией АКТГ и 15% — первичной опухолью надпочечников (глюкостеромы). Преобладающий пол — женский (5:1). Преобладающий возраст: для синдрома Кушинга, обусловленного аденомой гипофиза или надпочечников, — 25–40 лет, для эктопической продукции АКТГ вследствие рака лёгких — пожилой возраст.

Этиология

• Лечение ГК: обычно синдром Иценко–Кушинга возникает при системном применении ГК, однако возможно его развитие при внутрисуставном введении ГК и даже ингаляционном использовании. Спектр заболеваний, при которых назначают ГК, очень широк и включает разнообразную ревматологическую, нефрологическую, лёгочную и неврологическую патологию; кроме того, назначение ГК возможно при наличии трансплантированных тканей и органов.

• Эндогенная гиперпродукция ГК вследствие: •• наличия АКТГ — продуцирующей аденомы гипофиза (в рамках болезни Иценко–Кушинга), при больших размерах сдавливающей ткань гипофиза и подавляющей выработку большинства гипофизарных гормонов, а также приводящей к офтальмологическим нарушениям; •• поражения надпочечников: глюкостерома (аденома или карцинома), макро — или микронодулярная гиперплазия (возможно одновременное увеличение гиперпродукции как ГК, так и андрогенов клетками ретикулярной или пучковой зон коры надпочечников) •• эктопической продукцией АКТГ раковыми клетками при овсяно — клеточном или мелкоклеточном раке лёгкого.

Патогенез

• Усиление синтеза АКТГ приводит к надпочечниковым и вненадпочечниковым эффектам •• Надпочечниковые — повышение содержания ГК и андрогенов сетчатого слоя коры надпочечников. В меньшей степени АКТГ влияет на повышение концентрации минералокортикоидов •• Вненадпочечниковые — гиперпигментация кожи и слизистых оболочек (в 10% случаев) и психические расстройства

• Повышение продукции ГК — ключевой момент патогенеза синдрома/болезни Иценко–Кушинга. Эффекты: •• Катаболическое действие на белковый и углеводный обмен приводит к атрофии мышечной (в т.ч. сердечной) ткани и кожи, а также гипергликемии с развитием стероидного диабета (в 20% случаев). В патогенезе стероидного диабета также играют роль относительная недостаточность инсулина (с усилением глюконеогенеза в печени) и инсулинорезистентность •• Анаболическое действие на жировой обмен приводит к ожирению (более 90% случаев) •• Минералокортикоидная активность способствует активации системы ренин — ангиотензин — альдостерон с развитием артериальной гипертензии и гипокалиемии. Определённое значение в патогенезе артериальной гипертензии имеет потенцирование ГК эффекта катехоламинов и биогенных аминов (в частности, серотонина) •• Катаболическое действие на костную ткань приводит к снижению способности костной ткани фиксировать кальций и развитию остеопороза (более 80% случаев). Определённую роль в патогенезе остеопороза играет уменьшение ГК реабсорбции кальция в ЖКТ, что связано с торможением процессов гидроксилирования кальциферола •• Подавление специфического иммунитета приводит к развитию вторичного иммунодефицита •• Повышение секреции андрогенов (тестостерона) надпочечниками приводит к снижению гонадотропной функции гипофиза и развитию половых расстройств •• Изменение секреции других тропных гормонов — снижение уровня СТГ и ТТГ, увеличение содержания пролактина.

Симптомы (признаки)

Клинические проявления

• Симптомы нарушения жирового обмена определяют кушингоидную внешность: •• Лунообразное лицо (отложение жира на лице) •• Отложение жировой ткани на шее («бизоний горб») и верхней части туловища (особенно заметное над ключицами), но не на конечностях («колосс на глиняных ногах»).

• Симптомы нарушения углеводного обмена — стероидный диабет или снижение толерантности к глюкозе с быстро нарастающей гипергликемией и/или глюкозурией.

• Симптомы нарушения белкового обмена: •• Мышечная слабость — стероидная миопатия: у больных возникают затруденения при подъёме по лестнице, вставании с низкого стула, поднятии рук •• Полосы растяжения (стрии) красно — фиолетового цвета на коже живота, груди и бёдер •• Предрасположенность к возникновению экхимозов (в связи с повышенной ломкостью капилляров) •• Замедленное заживление ран •• Предрасположенность к инфекциям вследствие иммунодефицита.

• Симптомы нарушения водно — электролитного обмена: увелчиние ОЦК вследствие задержки воды и натрия.

• Наличие АКТГ — продуцирующей аденомы гипофиза (в рамках болени Иценко–Кушинга) проводит к появлению офтальмологических расстройств, головных болей, галактореи и других нарушений (см. Аденома гипофиза).

• Другие нарушения: •• Артериальная гипертензия (выявленная впервые или прогрессирующая) •• Нарушения липидного обмена (увеличение синтеза как ЛПВП, так и ЛПНП, триглицеридов) способствуют быстрому прогрессированию атеросклероза коронарных артерий и развитию ИБС •• Петические язвы, иногда бессимптомные, особенно у пациентов, получающих высокие дозы ГК •• Остеопения и остеопороз (вплоть до остеопоретических переломов); также возможен аваскулярный некроз бедренной кости •• Расстройства гормональной регуляции половой сферы (дисменорея, аменорея, бесплодие) •• Акне, гирсутизм •• Образование трофических язв и гнойничковых поражений кожи (вследствие развития вторичного иммунодефицита) •• Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек (эффект АКТГ), обычно в местах трения кожи — важный дифференциально — диагностический признак для выявления избыточной продукции АКТГ •• Эмоциональная лабильность, депрессия, когнитивные расстройства •• У детей — задержка роста.

Надпочечниковый (адреналовый) криз. Неотложное состояние; может возникнуть у больных с синдромом Иценко–Кушинга вследствие резкого прекращения приёма ГК, а также в том случае, если при развитии у пациента какого — либо острого заболевания не увеличить дозу ГК. Кроме того, возникает в послеоперационном периоде после удаления АКТГ — или ГК — продуцирующей опухоли.

Клинически проявляется артериальной гипотензией, болями в животе, рвотой и нарушениями сознания. Лабораторные изменения включают гипогликемию, гипонатриемию, гиперкалиемию и метаболический ацидоз.

Диагностика

Лабораторные данные. Основная цель — определение гиперпродукции ГК в организме больного с одновременным определением содержания АКТГ (условие достоверных результатов — отсутствие у больного острого заболевания). Первый шаг — оценка зависимости/независимости проявлений от АКТГ • Для выявления гиперпродукции ГК необходимо обнаружение повышенного содержания в крови самого кортизола или в моче его самого либо его метаболитов (повышение суточной экскреции с мочой свободного кортизола или 17 — оксикортикостероидов [17 — ОКС]) •• Повышение концентрации кортизола в крови в ночное время (предпочтительно ближе к полуночи) более 7,5 мкг% — достоверный признак синдрома Иценко–Кушинга. Ещё более достоверным считают выявление повышенного содержания в крови кортизола в течение нескольких дней подряд. В настоящее время разработы методики определения содержания кортизола в слюне (сбор слюны в домашних условиях), одноко их применение ограничено вследствие дороговизны • Повышение уровня АКТГ в плазме до 20 пг/мл (наиболее достоверно ночное повышение) — важный дифференциально — диагностический признак •• При глюкостероме вследствие чрезмерной продукции кортизола секреция АКТГ гипофизом подавляется, что приводит к снижению его уровня в плазме (менее 5 пг/мл) •• При синдроме эктопической продукции АКТГ или АКТГ — серетирующей аденомы гипофиза его концентрация составляет 10–20 пг/мл и выше.

Тем не менее для выявления синдрома Иценко–Кушинга обычно применяеют два скрининговых теста (более удобны).

• Тест суточной экскреции кортизола. Это наиболее достоверный тест для выявления суточной гиперпродукции ГК. Повышение более чем в 3–4 раза (относительно верхней границы нормы) свидетельствует о несомненном диагнозе синдрома/болезни Иценко–Кушига, тогда как при повышении в 2–3 раза необходимо проводить дифференциальную диагностику с псевдосиндромом Иценко–Кушинга. При проведении теста следует убедиться, что больной правильно собирал суточную мочу — для этого нужно определить в той же суточной моче количество креатинина.

• Ночной тест подавления дексаметазоном — тест первичной диагностики при подозрении на болезнь или синдром Иценко–Кушинга (введение экзогенного ГК в норме приводит к снижению выработки АКТГ и, следовательно, котризола). Больной принимает 1 мг дексаметазона внутрь в 11 ч вечера, а на следующее утро в 8 ч определяют содержание кортизола сыворотки •• Концентрация кортизола сыворотки крови менее 1,8 мкг% указывает на нормальное подавление АКТГ и кортизола дексаметазоном и позволяет исключить диагноз синдрома Иценко–Кушинга. В этом случае тест считают чувствительным, необходимости в дальнейшем уточнении диагноза нет •• У больных с болезнью или синдромом Иценко–Кушинга концентрация кортизола при проведении данного теста превышает 1,8 мкг% (обычно 5–10 мкг%). При получении подобных результатов тест не считают достаточно специфичным, поскольку возможны ложноположительные результаты (ожирение, алкоголизм, стресс, ХПН, анорексия, булимия; приём фенобарбитала, содержащегося, например, в препаратах типа «Корвалол», «Валокордин», тамоксифена, рифампицина).

При необходимости дальнейшего обследования применяют следующие тесты.

• Стандартный тест подавления дексаметазоном — надёжный тест диагностики синдрома/болезни Иценко–Кушинга, хотя чувствительность и специфичность данного теста составляют примерно 70%. Подавление гипоталамо — гипофизарно — надпочечниковой системы исследуют при введении дексаметазона в низких дозах (0,5 мг дексамтезона, разделённого на 8 доз, каждые 6 ч внутрь в течение 2 дней) с измерением концентрации кортизола в сыворотке и уровня 17 — ОКС в моче на второй день (ожидается снижение). В настоящее время перспективным считают сочетание стандартного теста подавления дексаметазоном с дополнительным введением кортиколиберина (1 мкг/кг в/в через 2 ч после приёма восьмого приёма дексаметазона). При проведении теста также возможно определение снижения экскреции 17 — ОКС более чем на 50%.

• Ночной тест подавления большой дозой дексаметазона удобнее в исполнении, чем стандартный тест. Его применяют, когда содержание АКТГ промежуточное между 5 и 10 пг/мл. Концентрацию кортизола сыворотки крови определяют в 8 ч утра в течение двух дней подряд, в 11 ч вечера первого дня принимают 8 мг дексаметазона. Падение уровня кортизола сыворотки более чем на 50% на второй день указывает гипофизарное происхождение избыточного АКТГ в большей степени, чем на эктопическую продукцию АКТГ или первичную надпочечниковую патологию.

• Тест стимуляции кортиколиберином. Парентерально вводят кортиколиберин и через 15 мин измеряют уровень АКТГ и кортизола. При болезни Иценко–Кушинга показатели обычно повышены (для кортизола — более 1,4 мкг%), отсутствие ответа свидетельствует об эктопическом или надпочечниковом генезе гиперкортицизма.

Другие критерии • Нейтрофильный лейкоцитоз (иногда более 11´109/л) • Гипергликемия и глюкозурия • Гиперлипидемия • Гипокалиемия • Лимфопения • Эозинопения.

Инструментальные данные. Применение специальных методов исследования необходимо предварять тщательным лабораторным обследованием.

• Рентгенография черепа позволяет выявить макроаденомы гипофиза (10% случаев), рентгенография поясничного отдела позвоночника — остеопороз. Тем не менее для диагностики синдрома и болезни Иценко–Кушинга данный метод в настоящее время считают малоинформативным.

• При подозрении на болезнь Иценко–Кушинга (гипофизарное происхождение избыточной продукции АКТГ) необходимо проведение визуализирующих исследований головы •• КТ головы с введением контраста позволяет выявить около 50% аденом гипофиза •• МРТ с гадолиновым контрастом — метод выбора — повзоляет выявить около 75% таких опухолей •• Зачастую даже при МРТ не обнаруживают никаких изменений вследствие микроаденом очень небольшого размера или диффузной гиперплазии соотвествующих гипофизарных клеток. В этом случае полезно раздельное определение содержания АКТГ в крови из нижнего каменистого синуса и периферических вен. Забирают пробы крови из периферических вен и (путём катетеризации) из нижнего каменистого синуса твёрдой мозговой оболочки. Соотношение уровня АКТГ в крови синуса к уровню АКТГ в периферических венах больше 2,0 наблюдают при болезни Иценко–Кушинга, тогда как соотношение менее 1,5 характерно для синдрома эктопической продукции АКТГ.

• При подозрении на потологию надпочечников проводят следующие диагностические процедуры •• КТ брюшной полости, позволяющую выявить увеличение надпочечников (при их размерах более 4–6 см в первую очередь следует исключить карциному, для чего возможно проведение прицельной аспирационной биопсии под контролем КТ). Равномерное увеличение обоих надпочечников предполагает болезнь Иценко–Кушинга или синдром эктопической продукции АКТГ. Увеличение одного надпочечника при наличии соответствующей клиники предполагает глюкостерому • Радиоизотопное исследование с использованием 19 — йодхолестерина, меченного радиоактивным йодом, выявляет двустороннюю гиперплазию в случае болезни Иценко–Кушинга или синдрома эктопической продукции АКТГ, при глюкостероме — несимметричное поглощение препарата.

• При подозрении на синдром эктопической продукции АКТГ: •• КТ грудной и брюшной полостей •• Сцинтиграфию с меченным октреотидом (клетки нейроэндокринных опухолей имеют рецепторы к соматостатину).

Диагностическая тактика. Заподозренный на основании анамнестических и клинических данных синдром Иценко–Кушинга после исключения экзогенного поступления ГК (даже ингаляционного или внутрисуставного) нуждается в верификации с помощью тщательного лабораторного обследования, преследующего цель выявления источника гиперпродукции ГК и зависимости состояния от АКТГ. Специальные инструментальные методы исследования (головы, надопочечников или грудной полости) назначают для окончательной верификации диагноза после того, как сформулировано обоснованное лабораторными находками предположение о причине синдрома Иценко–Кушинга.

Дифференциальная диагностика • Функциональный гиперкортицизм при алкоголизме (в настоящее время его обзначают термином «алкоголь — индуцированный псевдосиндром Иценко–Кушинга») и при беременности • Депрессивные расстройства — зачастую они проявляются в том числе изменениями функций гипоталамо — гипофизарно — надпочечниковой системы с гиперпродукцией ГК и вторичным развитием умеренно выраженного синдрома Иценко–Кушинга. С другой стороны, синдром Иценко–Кушинга может проявляться эмоциональной лабильностью и депрессией, поэтому сочетание обоих состояний требует тащателного поиска первопричины • Ожирение, протекающее с артериальной гипертензией и нарушениями углеводного обмена • Адреногенитальный синдром.

ЛЕЧЕНИЕ

Общая тактика. Лечение синдрома/болезни Иценко–Кушинга зависит от причины. Ятрогенный синдром (лечение обязательно и в этом случае) предполагает постепенную отмену ГК (с заменой их при необходимости на другие иммунодепрессанты).

При синдроме Иценко–Кушинга с гиперпродукций ГК метод выбора — хирургическое удаление причинно — значимой опухоли (гипофиза, надпочечников, лёгких). При неффективности или невозможности хирургического лечения (что чаще бывает при синдроме эктопической секреции АКТГ или метастатической карциноме) предпринимают попытку медикаментозного лечения. К сожалению, последнее часто оказывается неэффективным, и тогда прибегают к двусторонней адреналэктомии. При АКТГ — продуцирующей аденоме гипофиза часто прибегают в т.ч. к лучевой терапии.

Лекарственная терапия. Для обеспечения «лекарственной адреналэктомии» применяют такие препараты, как митотан, кетоконазол, аминоглутетимид. Однако в дозах, вызывающих снижение синтеза кортизола, эти препараты зачастую токсичны. Поэтому при их назначении необходимо тщательно наблюдать за пациентом, оценивая эффективность проводимой терапии по уровню суточной экскреции кортизола • Препарат выбора для длительного приёма — кетоконазол. Он ингибирует как синтез кортизола, так и скорее всего АКТГ • В настоящее время проводят исследования эффективности препаратов, уменьшающих векрецию АКТГ и кортиколиберина — бромокриптин, октреотид, вальпроевая кислота, ципрогептадин.

Лучевая терапия. Её применяют при неэффективности проводимого лечения — хирургического или медикаментозного, обычно в комбинации с ними. Лучевая терапия увеличивает эффект медикаментозного лечения.

Хирургическое лечение

• Метод выбора при болезни Кушинга — транссфеноидальная резекция аденомы гипофиза при максимально возможном сохранении его функций. В настоящее время становится доступной эндоскопическая методика. Операция успешна в 60–80% случаев и сопровождается установлением в последующем нормальной функции гипофиза и надпочечников и излечением синдрома Иценко–Кушинга. При неээфективности обычного хирургического лечения необходимо иметь ввиду возможность проведения операции на гипофизе по контролем МРТ.

• При эктопической продукции АКТГ проводят хирургическое лечение выявленной опухоли; при его невозможности показаны лекарственное лечение или двусторонняя адреналэктомия.

• При опухоли надпочечников обычно проводят одностороннюю адреналэктомию.

• Двусторонняя адреналэктомия показана в двух случаях: •• неэффективность проводимой ранее терапии (хриругической, лучевой, лекарственной); •• необходимость быстрой нормализации концентрации в крови кортизола. Процедура излечивает болезнь Иценко–Кушинга, но у больного развивается болезнь Аддисона и возникает необходимость пожизненного возмещения стероидов (ГК и минералокортикоидов). Кроме того, в некоторых случаях вслед за адреналэктомией развивается синдром Нельсона, при котором аденома гипофиза начинает быстро расти, т.к. она больше не ингибируется повышенным уровнем кортизола.

Осложнения • Остеопороз • Предрасположенность к гнойно — воспалительным заболеваниям • Гирстутизм • СД • Артериальная гипертензия • Адреналовый криз • Пангипопитуитаризм • Несахарный диабет • Следует иметь ввиду, что при повышенном содержании в крови ГК клиническая картина острой патологии брюшной полости может быть крайне скудной.

Прогноз. Зависит от причины состояния, а также возможности и эффективности проведения оперативного лечения.

Сокращение. 17 — ОКС — 17 — оксикортикостероиды.

МКБ-10 • E24 Синдром Иценко — Кушинга

• Симптомы нарушения белкового обмена: •• Мышечная слабость — стероидная миопатия: у больных возникают затруденения при подъёме по лестнице, вставании с низкого стула, поднятии рук •• Полосы растяжения (стрии) красно — фиолетового цвета на коже живота, груди и бёдер •• Предрасположенность к возникновению экхимозов (в связи с повышенной ломкостью капилляров) •• Замедленное заживление ран •• Предрасположенность к инфекциям вследствие иммунодефицита.

Синдром Кушинга: симптомы, лечение, причины, признаки

Хронический избыток глюкокортикоидов, независимо от своей причины, обусловливает симптомы и признаки, совокупность которых называется синдромом Кушинга.

Чаще всего этот синдром развивается при хронической глюкокортикоидной терапии. «Спонтанный» синдром Кушинга может быть следствием гипофизарных или надпочечниковых заболеваний, а также секреции АКТГ или КРГ негипофизарными опухолями (синдром эктопической секреции АКТГ или КРГ). Если причиной синдрома Кушинга является избыточная секреция АКТГ опухолью гипофиза, говорят о болезни Кушинга. В данном разделе обсуждаются различные формы спонтанного синдрома Кушинга, их диагностика и лечение.

Классификация и распространенность

Различают АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый синдром Кушинга. К АКТГ-зависимым формам синдрома относятся синдром эктопической секреции АКТГ и болезнь Кушинга, которые характеризуются хронической гиперсекрецией АКТГ. Это приводит к гиперплазии пучковой и сетчатой зон надпочечников и, следовательно, к повышению секреции кортизола, андрогенов и ДОК.

Причиной АКТГ-независимого синдрома Кушинга может быть первичная опухоль надпочечников (аденома, рак) или их узелковая гиперплазия. В этих случаях повышенный уровень кортизола подавляет секрецию АКТГ гипофизом.

Болезнь Кушинга

На долю этой наиболее частой формы синдрома приходится около 70% всех описанных случаев. Болезнь Кушинга встречается среди женщин в 8 раз чаще, чем среди мужчин, и диагностируется обычно в возрасте 20-40 лет, хотя может проявляться в любом возрасте до 70 лет.

Эктопическая секреция АКТГ

Эктопическая секреция АКТГ лежит в основе примерно 15-20% случаев синдрома Кушинга. Секреция АКТГ негипофизарными опухолями может сопровождаться выраженной гиперкортизолемией, но у многих больных классические признаки избытка глюкокортикоидов отсутствуют, что связано, вероятно, с быстрым течением заболевания. Этот синдром наиболее характерен для мелкоклеточного рака легких (на долю которого приходится около 50% случаев эктопической секреции АКТГ), хотя среди больных мелкоклеточным раком он встречается лишь в 0,5-2% случаев. Прогноз таких больных очень плохой, и живут они недолго. Эктопическая секреция АКТГ может проявляться и признаками классического синдрома Кушинга, что значительно затрудняет диагностику, тем более что к моменту обращения к врачу эти опухоли не всегда видны при рентгенологическом исследовании. Синдром эктопической секреции АКТГ чаще встречается у мужчин. Его максимальная частота приходится на возраст 40-60 лет.

Первичные опухоли надпочечников

Примерно в 10% случаев синдром Кушинга обусловлен первичными опухолями надпочечников. У большинства таких больных обнаруживаются доброкачественные аденомы этих желез. Частота рака надпочечников составляет около 2 случаев на миллион населения в год. Как аденомы, так и рак этих желез чаще встречаются среди женщин. Так называемые инциденталомы надпочечников нередко сопровождаются автономной секрецией кортизола без классических признаков синдрома Кушинга.

Синдром Кушинга у детей

Синдром Кушинга в детском и подростковом возрасте встречается крайне редко. Однако, в отличие от взрослых, самой частой его причиной является рак надпочечников (51%), тогда как аденомы встречаются лишь в 14% случаев. Эти опухоли более характерны для девочек и чаще всего развиваются в возрасте от 1 до 8 лет. В подростковом возрасте 35% случаев обусловлены болезнью Кушинга (частота которой среди девочек и мальчиков одинакова). К моменту установления диагноза возраст больных обычно превышает 10 лет.

Причины и патогенез синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Согласно современной точке зрения, ее первичной причиной являются спонтанно развивающиеся кортикотрофные аденомы гипофиза, гиперсекреция АКТГ которыми (и, соответственно, гиперкортизолемия) приводит к характерным эндокринным сдвигам и нарушению функций гипоталамуса. Действительно, микрохирургическая резекция гипофизарных аденом нормализует состояние системы ГГН. Кроме того, молекулярные исследования свидетельствуют о моноклональном характере почти всех кортикотрофных аденом.
В редких случаях, как уже отмечалось, причиной болезни Кушинга является не аденома, а гиперплазия кортикотрофов гипофиза, которая может быть следствием избыточной секреции КРГ доброкачественной ганглиоцитомой гипоталамуса.

Синдромы эктопической секреции АКТГ и КРГ

Негипофизарные опухоли иногда синтезируют и секретируют биологически активный АКТГ и родственные ему пептиды — рЧЛПГ и β-эндорфин. Секретируются также неактивные фрагменты АКТГ. В опухолях, секретирующих АКТГ, может вырабатываться и КРГ, но его роль в патогенезе эктопической секреции АКТГ остается неясной. В отдельных случаях наблюдалась продукция неги-пофизарными опухолями только КРГ.

Эктопическая секреция АКТГ характерна лишь для некоторых опухолей. В половине случаев этот синдром связан с мелкоклеточным раком легких. К другим таким новообразованиям относятся карциноидные опухоли легких и тимуса, медуллярный рак щитовидной -железы, а также феохромоцитома и близкие ей опухоли. Описаны также редкие случаи продукции АКТГ другими опухолями.

Опухоли надпочечников

Аденомы и рак надпочечников, продуцирующие глюкокортикоиды, возникают спонтанно. Секреция стероидов этими опухолями не контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. В редких случаях рак надпочечников развивается при хронической гиперсекреции АКТГ, характерной для болезни Кушинга, узелковой гиперплазии надпочечников или их врожденной гиперплазии.

Патофизиология синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

При болезни Кушинга нарушен суточный ритм секреции АКТГ и, соответственно, кортизола. Тормозное влияние глюкокортикоидов на секрецию АКТГ гипофизарной аденомой (по механизму отрицательной обратной связи) ослаблено, и поэтому гиперсекреция АКТГ сохраняется несмотря на повышенный уровень кортизола. В результате формируется хронический избыток глюкокортикоидов. Эпизодическая секреция АКТГ и кортизола определяет колебания их уровня в плазме, который временами может оказываться нормальным. Однако диагноз синдрома Кушинга подтверждается повышенным уровнем свободного кортизола в моче либо повышенным его содержанием в сыворотке или слюне в поздние ночные часы. Общее усиление секреции глюкокортикоидов обусловливает клинические проявления синдрома Кушинга, но секреция АКТГ и Р-ЛПГ обычно возрастает недостаточно, чтобы вызвать гиперпигментацию.

1. Нарушение секреции АКТГ. Несмотря на повышенную секрецию АКТГ, ее реакция на стресс отсутствует. Такие стимулы, как гипогликемия или хирургическая операция, не вызывают дальнейшего усиления секреции АКТГ и кортизола. Это, вероятно, объясняется угнетающим действием гиперкортизолемии на гипоталамическую секрецию КРГ. Таким образом, при болезни Кушинга секреция АКТГ не контролируется гипоталамусом.
2. Влияние избытка кортизола. Избыток кортизола не только ингибирует функции гипофиза и гипоталамуса, влияя на секрецию АКТГ, ТТГ, ГР и гонадотропинов, но и обусловливает все системные эффекты глюкокортикоидов.
3. Избыток андрогенов. При болезни Кушинга секреция надпочечниковых андрогенов возрастает параллельно секреции АКТГ и кортизола. Содержание ДГЭА, ДГЭА-сульфата и андростендиона в плазме увеличивается, и их периферическое превращение в тестостерон и дигидротестостерон обусловливает у женщин гирсутизм, угревую сыпь и аменорею. У мужчин же из-за угнетения избытком кортизола секреции Л Г продукция тестостерона яичками уменьшается, что приводит к ослаблению либидо и импотенции. Повышенная секреция надпочечниковых андрогенов не компенсирует снижения секреции тестостерона половыми железами.

Синдром эктопической секреции АКТГ

При синдроме эктопической секреции АКТГ уровни АКТГ и кортизола в плазме обычно выше, чем при болезни Кушинга. Секреция АКТГ в этих случаях происходит хаотически и не подавляется кортизолом по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому фармакологические дозы глюкокортикоидов не снижают уровней АКТГ и кортизола в плазме.

Несмотря на значительное возрастание содержания и скорости секреции кортизола, надпочечниковых андрогенов и ДОК, типичные проявления синдрома Кушинга обычно отсутствуют. Это связано, вероятно, с быстрым развитием гиперкортизолемии, анорексии и других симптомов злокачественной опухоли. С другой стороны, нередко отмечаются признаки избытка минералокортикоидов (артериальная гипертония и гипокалиемия), что обусловлено повышенной секрецией ДОК и мине-ралокортикоидными эффектами кортизола. При эктопической секреции КРГ кортикотрофные клетки гипофиза подвергаются гиперплазии, и секреция АКТГ не подавляется кортизолом по механизму отрицательной обратной связи.

Опухоли надпочечников

1. Автономная секреция. Доброкачественные и злокачественные опухоли надпочечников секретируют кортизол автономно. Концентрация АКТГ в плазме снижена, что приводит к атрофии коры второго надпочечника. Кортизол секретируется хаотически, и фармакологические дозы средств, влияющих на гипоталамо-гипофизарную систему (дексаметазон и метирапон), как правило, не изменяют его уровня в плазме.
2. Аденомы надпочечников. При синдроме Кушинга, обусловленном аденомой надпочечников, наблюдаются признаки избытка лишь глюкокортикоидов, поскольку такие аденомы секретируют только кортизол. Поэтому проявления избытка андрогенов или минералокортикоидов свидетельствуют не об аденоме, а о раке коры надпочечников.
3. Рак надпочечников. Раковые опухоли надпочечников обычно секретируют большие количества различных стероидных гормонов и их предшественников. Чаще всего наблюдается избыточная секреция кортизола и андрогенов. Нередко увеличивается также продукция 11-дезоксикортизола, ДОК, альдостерона и эстрогенов. Уровни кортизола в плазме и свободного кортизола в моче часто возрастают в меньшей степени, чем уровни андрогенов. Таким образом, при раке надпочечников избытку кортизола, как правило, сопутствует повышение концентраций ДГЭА, ДГЭА-сульфата и тестостерона в плазме. Тяжелые клинические проявления гиперкортизолемии быстро прогрессируют. У женщин резко выражены признаки избытка андрогенов (вирилизация). Артериальная гипертония и гипокалиемия обусловлены обычно минералокортикоидными эффектами кортизола и реже — гиперсекрецией ДОК и альдостерона.

Симптомы и признаки синдрома Кушинга

1. Ожирение. Прибавка в весе — наиболее частый и обычно начальный признак синдрома Кушинга. Классическим проявлением является центральное ожирение, характеризующееся отложениями жира на лице, шее и животе, тогда как руки и ноги остаются относительно худыми. Столь же часто (особенно у детей) встречается общее ожирение (с преобладанием центрального). Типичный признак, «лунообразное лицо», отмечается в 75% случаев; у большинства больных наблюдается лицевая плетора. Жировые отложения на шее особенно выражены в надключичной области и на затылке («бычий горб»). Ожирение отсутствует лишь в очень небольшом числе случаев, но и у таких больных обычно наблюдается центральное перераспределение жира и характерный вид лица.
2. Изменения кожи. Кожные изменения встречаются очень часто, и их появление позволяет предполагать избыточную секрецию кортизола. Атрофия эпидермиса и соединительной ткани под ним приводит к истончению кожи, которая становится «прозрачной», и лицевой плеторе. Примерно в 40% случаев отмечается легкая кровоточивость, в результате чего кровоподтеки образуются даже при минимальных травмах. В 50% случаев имеются полосы растяжения (стрии) красного или фиолетового цвета, но у больных старше 40 лет они крайне редки, Из-за атрофии соединительной ткани стрии располагаются ниже уровня окружающей кожи и, как правило, шире (до 0,5-2 см) розоватых стрий, наблюдающихся при беременности или быстрой прибавке веса. Чаще всего они локализуются на животе, но иногда и на груди, бедрах, ягодицах и подмышками. С гиперандрогенией связана пустулезная угревая сыпь, тогда как для избытка глюкокортикоидов более характерна папулезная. Небольшие ранки и царапины заживают медленно; иногда наблюдается расхождение хирургических швов. Кожа и слизистые часто поражаются грибковыми инфекциями, включая отрубевидный лишай, онихомикоз и кандидозный стоматит. Гиперпигментация кожи при болезни Кушинга или опухолях надпочечников наблюдается гораздо реже, чем при синдроме эктопической секреции АКТГ.
3. Гирсутизм. Гирсутизм, обусловленный гиперсекрецией надпочечниковых андрогенов, встречается примерно у 80% женщин с синдромом Кушинга. Чаще всего наблюдается оволосение лица, но рост волос может усиливаться также на животе, груди и плечах. Гирсутизм обычно сопровождается угревой сыпью и себореей. Вирилизация отмечается редко, за исключением случаев рака надпочечников, при котором она имеет место примерно у 20% больных.
4. Артериальная гипертония. Гипертония — классический признак спонтанного синдрома Кушинга. Повышенное артериальное давление регистрируется в 75% случаев, причем более чем у 50% больных диастолическое давление превышает 100 мм рт. ст. Артериальная гипертония и ее осложнения в большой степени определяют заболеваемость и смертность таких больных.
5. Нарушение функции половых желез, обусловленное повышенной секрецией андрогенов (у женщин) и кортизола (у мужчин и, в меньшей степени, у женщин) встречается очень часто. Примерно у 75% женщин имеют место аменорея и бесплодие. У мужчин часто ослабевает либидо, и у некоторых происходит потеря волос на теле и размягчение яичек.
6. Нарушения психики. Психологические сдвиги наблюдаются у большинства больных. В легких случаях наблюдается эмоциональная лабильность и повышенная раздражительность. Возможны также тревожные состояния, депрессия, нарушения внимания и памяти. У многих больных отмечается эйфория, а иногда и явное маниакальное поведение. Характерны нарушения сна, проявляющиеся бессонницей или ранним пробуждением. Гораздо реже развиваются тяжелая депрессия, психозы с бредом и галлюцинациями и паранойя. Некоторые больные совершают суицидальные попытки. Может уменьшаться объем головного мозга; коррекция гиперкортизолемии восстанавливает его (по крайней мере, частично).
7. Мышечная слабость. Этот симптом встречается почти у 60% больных. Чаще страдают проксимальные группы мышц, особенно сильно — мышцы ног. Гиперкортизолемия сопровождается уменьшением безжировой массы тела и общего содержания белка в организме.
8. Остеопороз. Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на скелет, и при синдроме Кушинга часто наблюдается остеопения и остеопороз. Нередко возникают переломы костей стоп, ребер и позвонков. Боли в спине бывают первой жалобой. Компрессионные переломы позвонков рентгенологически выявляются у 15-20% больных. Необъяснимая остеопения у любого человека молодого или среднего возраста, даже в отсутствие других признаков избытка кортизола, должна быть поводом для оценки состояния надпочечников. Хотя при введении экзогенных глюкокортикоидов наблюдался асептический некроз костей, для эндогенной гиперкортизолемии это нехарактерно. Возможно, такой некроз связан с исходным заболеванием, по поводу которого назначались глюкокортикоиды.
9. Мочекаменная болезнь. Примерно у 15% больных с синдромом Кушинга обнаруживается мочекаменная болезнь, развивающаяся вследствие гиперкальциурического эффекта глюкокортикоидов. Иногда поводом обращения за помощью является именно почечная колика.
10. Жажда и полиурия. Гипергликемия редко бывает причиной полиурии. Чаще она обусловлена ингибирующим влиянием глюкокортикоидов на секрецию АДГ и прямого действия кортизола, увеличивающего клиренс свободной воды.

Лабораторные данные

Здесь описаны результаты обычных лабораторных анализов. Специальные диагностические пробы рассматриваются в разделе «Диагностика».

Уровень гемоглобина, гематокрит и число эритроцитов обычно находятся на верхней границе нормы; в редких случаях обнаруживается полицитемия. Не отличается от нормы и общее число лейкоцитов, но относительное и абсолютное количество лимфоцитов обычно снижено. Снижено также число эозинофилов; у большинства больных оно меньше 100/мкл. При болезни Кушинга содержание электролитов в сыворотке, за редкими исключениями, не меняется, но при резком повышении секреции стероидов (как это характерно для синдрома эктопической секреции АКТГ или рака надпочечников) может иметь место гипокалиемический алкалоз.

Гипергликемия натощак или явный диабет наблюдаются лишь у 10-15% больных; чаще имеет место постпрандиальная гипергликемия. В большинстве случаев обнаруживается вторичная гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе.

Уровень кальция в сыворотке нормален, тогда как содержание фосфора несколько снижено. В 40% случаев отмечается гиперкальциурия.

Рентгенография

При обычной рентгенографии часто выявляется кардиомегалия, обусловленная артериальной гипертонией или атеросклерозом, и расширение средостения из-за отложения жира. Могут обнаруживаться также компрессионные переломы позвонков, переломы ребер и камни в почках.

Электрокардиография

На ЭКГ можно обнаружить изменения, связанные с артериальной гипертонией, ишемией и электролитными сдвигами.

Признаки, указывающие на причины синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Для болезни Кушинга характерна типичная клиническая картина: большая распространенность среди женщин, начало в возрасте от 20 до 40 лет и медленное прогрессирование. Гиперпигментация и гипокалиемический алкалоз наблюдаются редко. Признаки избытка андрогенов включают угревую сыпь и гирсутизм. Секреция кортизола и надпочечниковых андрогенов повышена лишь в умеренной степени.

Синдром эктопической секреции АКТГ (рак)

Этот синдром встречается преимущественно у мужчин и особенно часто в возрасте от 40 до 60 лет. Клинические проявления гиперкортизолемии обычно ограничиваются мышечной слабостью, артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе. Нередко имеются признаки первичной опухоли. Характерны гиперпигментация, гипокалиемия, алкалоз, потеря веса и анемия. Гиперкортизолемия развивается быстро. Уровни глюкокортикоидов, андрогенов и ДОК в плазме обычно повышены в равной и значительной степени.

Синдром эктопической секреции АКТГ (доброкачественные опухоли)

У меньшего числа больных с синдромом эктопической секреции АКТГ, обусловленным более «доброкачественными» процессами (особенно карциноидом бронхов), типичные признаки синдрома Кушинга прогрессируют медленнее. Такие случаи трудно отличить от болезни Кушинга, обусловленной гипофизарной аденомой, и первичную опухоль удается обнаружить далеко не всегда. Частота гиперпигментации, гипокалиемического алкалоза и анемии непостоянна. Дополнительные трудности диагностики связаны с тем, что у многих больных динамика АКТГ и стероидов неотличима от таковой при типичной болезни Кушинга.

Аденомы надпочечников

Клиническая картина при аденомах надпочечников обычно ограничивается признаками избытка только глюкокортикоидов. Андрогенные эффекты (такие как гирсутизм) отсутствуют. Заболевание начинается постепенно, и гиперкортизолемия выражена в легкой или умеренной степени. Уровни андрогенов в плазме, как правило, несколько снижены.

Рак надпочечников

Рак надпочечников характеризуется острым возникновением и быстрым нарастанием клинических проявлений избытка глюкокортикоидов, андрогенов и минералокортикоидов. Уровни кортизола и андрогенов в плазме резко повышены. Часто обнаруживается гипокалиемия. Больные жалуются на боли в животе, при пальпации выявляются объемные образования, и нередко уже имеются метастазы в печени и легких.

Диагностика синдрома Кушинга

Подозрения на синдром Кушинга необходимо подтверждать биохимическими исследованиями. Вначале следует исключить другие состояния, проявляющиеся аналогичными признаками: прием некоторых лекарственных веществ, алкоголизм или психические отклонения. В большинстве случаев биохимическая дифференциальная диагностика синдрома Кушинга может осуществляться в амбулаторных условиях.

Супрессивная проба с дексаметазоном

Ночная супрессивная проба с 1 мг дексаметазона — надежный способ скрининга больных с подозрением на гиперкортизолемию. Дексаметазон в дозе 1 мг вводится в 11 часов вечера (перед сном), а уровень кортизола в плазме определяют на следующее утро. У здоровых людей этот уровень должен составлять менее 1,8 мкг% (50 нмоль/л). Раньше критерием служил уровень кортизола ниже 5 мкг%, но при этом результаты пробы часто оказывались ложноотрицательными. Ложноотрицательные результаты наблюдаются у некоторых больных с легкой гиперкортизолемией и повышенной чувствительностью гипофиза к действию глюкокортикоидов, а также при периодических выбросах кортизола. Эта проба проводится только при подозрении на синдром Кушинга, и ее результаты должны подтверждаться определением экскреции свободного кортизола с мочой. У больных, принимающих средства, ускоряющие метаболизм дексаметазона (фенитоин, фенобарбитал, рифампицин), результаты этой пробы могут быть ложноположительными. Ложноположительные результаты возможны также при почечной недостаточности, тяжелой депрессии, а также в случаях стресса или тяжелых заболеваний.

Свободный кортизол в моче

Определение уровня свободного кортизола в суточной моче с помощью ВЭЖХ или хромато-масс-спектроскопии — наиболее надежный, точный и специфичный способ подтверждения диагноза синдрома Кушинга. Часто применяемые лекарственные средства не вносят помех в результаты определения. Исключение составляет карбамазепин, который элюируется вместе с кортизолом и мешает его определению методом ВЭЖХ. При определении этим методом уровень свободного кортизола в суточной моче обычно меньше 50 мкг (135 нмоль). По экскреции свободного кортизола с мочой можно отличить больных с гиперкортизолемией от тучных больных без синдрома Кушинга. Некоторое повышение уровня свободного кортизола в моче обнаруживается менее чем у 5% больных с простым ожирением.

Суточный ритм секреции

Отсутствие суточного ритма секреции кортизола считается необходимым признаком синдрома Кушинга. В норме кортизол секретируется эпизодически, и суточный ритм его секреции совпадает с таковым для АКТГ. Обычно самый высокий уровень кортизола обнаруживается ранним утром; на протяжении дня он постепенно снижается, достигая низшей точки поздним вечером. Поскольку в норме концентрация кортизола в плазме колеблется в широких пределах, она может оказаться нормальной и при синдроме Кушинга. Доказать нарушение суточного ритма трудно. Однократные определения утром или вечером мало информативны. Тем не менее уровень кортизола в сыворотке в полночь выше 7 мкг% (193 нмоль/л) — достаточно специфичный признак синдрома Кушинга. Поскольку кортизол секретируется в свободном виде, в ночное время его проще определять в слюне. Как показывают недавние исследования, содержание кортизола в слюне при синдроме Кушинка в полночь обычно превышает 0,1 мкг% (2,8 нмоль/л).

Трудности диагностики

Труднее всего отличить больных с легким синдромом Кушинга от здоровых людей с физиологической гиперкортизолемией («псевдокушинг»). К таким состояниям относятся депрессивная стадия аффективных расстройств, алкоголизм, а также нервная анорексия и булимия. В этих случаях могут иметь место биохимические признаки синдрома Кушинга: повышение уровня свободного кортизола в моче, нарушение суточного ритма секреции кортизола и отсутствие снижения его уровня после ночной супрессивной пробы с 1 мг дексаметазона. Определенные диагностические указания можно извлечь из анамнеза, но наиболее надежным способом, позволяющим отличить синдром Кушинга от «псевдокушинга», является супрессивная проба с дексаметазоном с последующим введением КРГ. Эта новая проба, сочетающая супрессию со стимуляцией, обладает большей диагностической чувствительностью и точностью в отношении синдрома Кушинга. Дексаметазон вводят по 0,5 мг каждые 6 часов 8 раз, а через 2 часа после приема последней его дозы внутривенно вводят КРГ в дозе 1 мкг/кг. У большинства больных с синдромом Кушинга концентрация кортизола в плазме через 15 минут после введения КРГ превышает 1,4 мкг% (38,6 нмоль/л).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга обычно очень трудна и всегда требует консультации эндокринолога. Для этого используют ряд методов, разработанных в последние 10-15 лет, включая специфический и чувствительный метод ИРМА для АКТГ, стимуляционную пробу с КРГ, отбор крови из нижнего каменистого синуса (ИКС) и МРТ гипофиза и надпочечников.

Уровень АКТГ в плазме

Первым делом необходимо дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Кушинга (обусловленный гипофизарной или негипофизарной опухолью, секретирующей АКТГ) от АКТГ-независимой гиперкортизолемии. Наиболее надежным способом является определение уровня АКТГ в плазме методом ИРМА. При опухолях надпочечников, их автономной двусторонней гиперплазии и искусственном синдроме Кушинга уровень АКТГ не достигает 5 пг/мл и слабо реагирует на КРГ [максимальная реакция меньше 10 пг/мл (2,2 пмоль/л)]. При опухолях, секретирующих АКТГ, его уровень в плазме обычно превышает 10 пг/мл, а часто и 52 пг/мл (11,5 пмоль/л). Основная трудность при дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого синдрома Кушинга связана с выяснением источника гиперсекреции АКТГ. У подавляющего большинства таких больных (90%) имеется опухоль гипофиза. Хотя уровни АКТГ в плазме при его эктопической секреции обычно выше, чем при его секреции опухолью гипофиза, эти показатели в значительной степени перекрываются. Во многих случаях эктопической секреции АКТГ опухоль к моменту диагностики остается скрытой и может не проявляться клинически в течение многих лет после установления диагноза синдрома Кушинга. Повышенная реакция АКТГ на КРГ более характерна для синдрома Кушинга гипофизарной этиологии, чем для синдрома эктопической секреции АКТГ, но проба с КРГ гораздо менее чувствительна, чем анализ крови из нижних каменистых синусов.

При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга МРТ гипофиза с гадолиниевым усилением обнаруживает аденому у 50-60% больных. У больных с классическими клиническими и лабораторными признаками гиперкортизолемии, зависимой от гипофизарного АКТГ, и явными изменениями гипофиза при МРТ вероятность диагноза болезни Кушинга составляет 98-99%. Следует подчеркнуть, однако, что примерно у 10% людей в возрасте от 20 до 50 лет при МРТ обнаруживаются инциденталомы гипофиза. Поэтому признаки опухоли гипофиза могут выявляться и у некоторых больных с синдромом эктопической секреции АКТГ.

Супрессивная проба с высокой дозой дексаметазона

Эта проба давно проводится с целью дифференциальной диагностики синдрома Кушинга. Однако ее диагностическая точность составляет всего 70-80%, что существенно меньше реальной частоты болезни Кушинга при аденомах гипофиза (в среднем 90%). Поэтому ее вряд ли следует использовать.

Кровь из нижнего каменистого синуса

Если при МРТ не удается обнаружить аденому гипофиза, то отличить гиперсекрецию АКТГ, зависимую от аденомы гипофиза, от той, которая зависит от других опухолей, можно путем двусторонней катетеризации НКС на фоне пробы с КРГ. Кровь, оттекающая от передней доли гипофиза, попадает в кавернозные синусы, а затем в НКС и далее в луковицу яремной вены. Одновременное определение АКТГ в крови из НКС и периферической крови до и после стимуляции КРГ надежно подтверждает присутствие или отсутствие АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. В первом случае отношение уровней АКТГ в крови НКС и периферической крови после введения КРГ должно превышать 2,0; если же оно меньше 1,8, то диагностируют синдром эктопической секреции АКТГ. Разница в уровне АКТГ в крови из двух НКС помогает установить локализацию гипофизарной опухоли до операции, хотя это удается не всегда.

Двусторонний отбор крови из НКС требует высокой квалификации рентгенолога. Однако в опытных руках диагностическая точность такого подхода приближается к 100%.

Невыявляемая негипофизарная опухоль, секретирующая АКТГ

Если результаты определения АКТГ в крови из НКС указывают на присутствие негипофизар-ной АКТГ-секретирующей опухоли, то необходимо выяснить ее локализацию. Большинство таких опухолей расположены в грудной клетке. Чаще, чем при КТ, такие новообразования (обычно представляющие собой маленькие карциноидные опухоли бронхов) обнаруживаются с помощью МРТ грудной клетки. К сожалению, использование меченого аналога соматостатина (сцинтиграфия с ацетатом октреотида) не всегда позволяет установить локализацию таких опухолей.

Визуализация опухолей надпочечников

Для выявления патологического процесса в надпочечниках проводят КТ или МРТ. Эти методы применяют главным образом для выяснения локализации опухоли надпочечников при АКТГ-независимом синдроме Кушинга. Диаметр большинства аденом превышает 2 см, тогда как раковые опухоли обычно значительно меньше.

Лечение синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Цель лечения болезни Кушинга заключается в удалении или деструкции аденомы гипофиза с тем, чтобы устранить гиперсекрецию гормонов коры надпочечников, не создавая при этом гормональной недостаточности, которая потребовала бы постоянной заместительной терапии.

Возможности воздействия на аденому гипофиза в настоящее время включают ее микрохирургическое удаление, различные формы лучевой терапии и медикаментозное подавление секреции АКТГ. Воздействия, направленные на гиперкорти-золемию как таковую (хирургическая или фармакологическая адреналэктомия), используются реже.

Синдром эктопической секреции АКТГ

Полного излечения этого синдрома обычно можно добиться лишь при относительно «доброкачественных» опухолях (таких как карциноид бронхов и тимуса или феохромоцитома). Особенно трудные случаи связаны с тяжелой гиперкортикозолемией при злокачественных метастазирующих опухолях.

Выраженная гипокалиемия требует заместительного введения больших доз калия и спиронолактона, блокирующего минералокортикоидные эффекты.

Применяются и средства, блокирующие синтез стероидных гормонов (кетоконазол, метирапон и аминоглутетимид), но развивающийся при этом гипокортицизм требует, как правило, заместительной стероидной терапии. Кетоконазол в суточных дозах 400-800 мг (дробно) обычно хорошо переносится больными.

Реже используется митотан, поскольку он действует медленнее и вызывает тяжелые побочные реакции. Митотан часто приходится вводить несколько недель.

В случаях невозможности коррекции гиперкортизолемии проводят двустороннюю адреналэктомию.

Опухоли надпочечников

1. Аденомы. Односторонняя адреналэктомия в таких случаях дает прекрасные результаты. При доброкачественных или мелких опухолях надпочечников используют лапароскопический подход, что значительно сокращает сроки госпитализации. Поскольку длительная гиперсекреция кортизола ингибирует функцию гипоталамо-гипофизарной системы и второго надпочечника, у таких больных сразу после операции возникает надпочечниковая недостаточность, требующая временной заместительной терапии глюкокортикоидами.
2. Рак надпочечников. Результаты лечения больных при раке надпочечников значительно хуже, так как к моменту диагностики часто уже имеются метастазы (обычно в забрюшинном пространстве, печени и легких). а) Хирургическое лечение. Хирургическая операция редко приводит к полному излечению, но резекция опухоли, уменьшая ее массу, снижает секрецию стероидов. Сохранение неподавляемой секреции стероидов в ближайшем послеоперационном периоде указывает на неполноту удаления опухоли или наличие ее метастазов. б) Медикаментозное лечение. Средством выбора является митотан. Его назначают внутрь в суточных дозах 6-12 г (в 3-4 приема). Почти у 80% больных эти дозы сопряжены с побочными эффектами (диареей, тошнотой и рвотой, депрессией, сонливостью). Снижения секреции стероидов удается добиться примерно у 70% больных, но размеры опухоли уменьшаются только в 35% случаев. При неэффективности митотана применяют кетоконазол, метирапон или аминоглутетимид (порознь или в сочетании). Лучевая и обычная химиотерапия при раке надпочечников неэффективны.

Узелковая гиперплазия надпочечников

В случаях АКТГ-зависимой макроузловой гиперплазии надпочечников проводят то же лечение, что и при классической болезни Кушинга. При АКТГ-независимой гиперплазии (как в случаях микро- и некоторых случаях макроузловой гиперплазии) показана двусторонняя адреналэктомия.

Прогноз синдрома Кушинга

Синдром Кушинга

В отсутствие лечения АКТГ-секретирующие негипофизарные опухоли и рак надпочечников неизбежно приводят к смерти больных. Во многих случаях причиной смерти являются постоянная гиперкортизолемия и ее осложнения (артериальная гипертония, инфаркт, инсульт, тромбоэмболия и инфекции). Согласно старым наблюдениям, 50% больных погибают в течение 5 лет после начала заболевания.

Болезнь Кушинга

Современные микрохирургические методы и облучение гипофиза тяжелыми частицами позволяют добиться успеха в лечении подавляющего большинства больных и исключить операционную смертность и заболеваемость, связанные с двусторонней адреналэктомией. В настоящее время такие больные живут гораздо дольше, чем раньше. Тем не менее продолжительность жизни больных все еще меньше, чем у здоровых лиц соответствующего возраста. Причиной смерти обычно являются сердечно-сосудистые нарушения. Кроме того, снижается качество жизни больных, особенно в связи с психологическими сдвигами. Прогноз при крупных опухолях гипофиза существенно хуже. Причиной смерти может быть прорастание опухоли в соседние структуры мозга или сохраняющаяся гиперкортизолемия.

Опухоли надпочечников

Прогноз при аденомах надпочечников благоприятный, но при раке — почти всегда плохой, и средняя выживаемость больных от момента появления симптомов составляет примерно 4 года.

Синдром эктопической секреции АКТГ

В этих случаях прогноз также плохой. Нередко продолжительность жизни больных ограничивается неделями или даже днями. Некоторым больным может помочь резекция опухоли или химиотерапия. При эктопической секреции АКТГ доброкачественными опухолями прогноз лучше.

Уровень кальция в сыворотке нормален, тогда как содержание фосфора несколько снижено. В 40% случаев отмечается гиперкальциурия.